周贤忠（Shein-Chung Chow），博士，现任美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院生物统计学和生物信息学系教授。2017-2019年，他离开学校，前往美国食品药品监督管理局（FDA）药物评估和研究中心（CDER）担任生物统计学办公室（OB）的副主任。Chow博士也是FDA任命的特别政府雇员（SGE），担任肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的投票成员和FDA的统计顾问。在加入杜克大学医学院之前，Chow博士是TCOG（台湾肿瘤合作组）统计中心的主任和台湾临床试验网络协调中心的执行主任。在此之前，他还在制药行业担任过多个职位，例如马萨诸塞州剑桥千禧制药公司生物统计、数据管理和医学写作副总裁，考万斯公司统计和临床规划的执行董事，新泽西州普兰斯伯罗市百时美施贵宝公司的董事和部门主管。

在美国，罕见病被定义为一种影响人数不到20万人的疾病。由于罕见病在人群中的患病率较低，罕见病药物的临床研究只能纳入很少量的患者。因此，传统方法下能够满足罕见病药物监管批准条件的样本量几乎不具有可行性。
《罕见病药物研发的创新方法》从监管和科学的角度出发，针对药物研究与开发的设计和分析提供了生物统计学应用方法。其主要内容和特点如下：
评估了关键问题（例如疗效终点/界值的选择、样本量要求和复杂的创新性设计）。
探讨了监管审查和批准过程中的统计学概念与方法。
阐明了监管审批过程中存在争议的统计学问题。
提出了罕见病药物监管中所需提交文件的建议。
提出了罕见病药物研发的创新性研究设计和统计方法，包括单病例随机对照试验设计、适应性试验设计、主方案设计。
提出了针对军见病药物研发（如基因治疗）监管指导原则的见解。

1 概述
1.1 罕见病的定义
1.2 监管视角
1.2.1 监管激励措施
1.2.2 监管指南
1.3 申办方视角
1.3.1 实际的困难和挑战
1.3.2 Velcade研发的经典故事
1.4 创新思维
1.5 编写目的和主要内容
2 基本考量
2.1 引言
2.2 基本考量
2.3 复杂创新设计
2.4 统计方法
2.5 临床评价
2.6 结语
3 临床评价的假设检验
3.1 引言
3.2 临床评价的假设
3.2.1 传统方法
3.2.2 同时评估安全性和有效性
3.2.3 讨论
3.3 临床评价中的多重性
3.3.1 一般概念
3.3.2 一般原则
3.4 检验NS复合假设的统计方法
3.5 对检验效能和样本量计算的影响
3.5.1 固定检验效能的方法
3.5.2 固定样本量的方法
3.5.3 讨论
3.6 有效位数
3.6.1 Chow提出的思想
3.6.2 统计证明
3.6.3 讨论
3.7 结语
4 临床试验中的终点选择
4.1 引言
4.2 有多个终点的临床试验
4.2.1 肿瘤临床试验
4.2.2 NASH临床试验
4.3 治疗指数函数
4.3.1 效用函数
4.3.2 ωi的选择
4.3.3 fi(·)的确定
4.3.4 对e的分布的假设
4.4 治疗指数的统计学评价
4.4.1 评估标准
4.4.2 Pr（Ii｜ej）和Pr（ejl｜Ii）的推导
4.4.3 讨论
4.5 数值模拟实验示例
4.5.1 模拟患者数据
4.5.2 数据转换、近似正态和解释
4.6 结语
5 界值选择策略
5.1 引言
5.2 相似界值选择
5.3 建议的相似界值确定策略
5.3.1 确定相似界值的5个步骤
5.3.2 风险评估标准
5.4 使用连续型终点进行风险评估
5.5 模拟实验
5.6 实例
5.7 结语
6 不确定性的概率
6.1 引言
6.2 p值的抽样分布
6.3 不确定性概率的评价
6.4 两阶段适应性试验设计
6.5 在罕见病药物开发中的应用
6.6 结语
7 样本量的概率监测程序
7.1 引言
7.2 传统的样本量计算方法
7.2.1 样本量计算程序
7.2.2 比较
7.2.3 讨论
7.3 概率监测程序
7.3.1 非适应性概率监测程序
7.3.2 适应性概率监测程序
7.4 实例
7.5 结语
8 真实世界数据和真实世界证据
8.1 引言
8.2 符合监管标准的真实世界证据
8.2.1 实质性证据与真实世界证据
8.2.2 真实世界证据与实质性证据的联系
8.2.3 真实世界数据/真实世界证据在临床研究中的潜在应用
8.3 真实世界数据的有效性
8.3.1 真实世界数据的偏倚
8.3.2 重现性概率
8.4 对真实世界证据进行评估的统计方法
8.4.1 △的估计
8.4.2 μp-μN的估计
8.4.3 备注
8.5 模拟实验
8.5.1 参数说明
8.5.2 实例
8.5.3 讨论
8.6 结语
9 罕见病药物开发的创新方法
9，1 引言
9.2 基本的统计学考量
9，3罕见病药物研发的创新思考
9，4罕见病药物研发的创新方法
9.5 结语
10 单病例随机对照试验设计及其应用
10.1 引言
10.2 可互换的生物类似药
10.3 交替设计
10.3.1 2×（m+1）交叉设计
10.3.2 完整的单病例随机对照试验设计
10.4 统计模型与分析
10.4.1 统计模型
10.4.2 对FDA推荐的三互换交替设计的分析
10.4.3 对完整的三互换单病例随机对照试验设计的分析
10.4.4 比较
10.5 样本量要求
10.6 结语
附录
基于加法效应的假设
基于乘法效应的假设
11 两阶段适应性无缝试验设计
11.1 引言
11.2 两阶段适应性设计的特性
11.3 第1类适应性设计的分析
11.3.1 理论框架
11.3.2 两阶段设计
11.3.3 条件检验效能
11.4 第Ⅱ类适应性设计的分析
11.5 第Ⅲ类和第Ⅳ类适应性设计的分析
11.5.1 非适应性版本
11.5.2 适应性版本
11.5.3 病例研究——丙型肝炎病毒感染
11.6 结语
12 主方案——平台试验设计
12.1 引言
12.2 主方案——篮式和伞式试验
12.2.1 篮式试验
12.2.2 伞式试验
12.2.3 其他试验设计
12.3 监管视角和统计学考量
12.3.1 生物标志物研发考量
12.3.2 安全性考量
12.3.3 其他监管考量
12.3.4 统计学考量
12.4 平台试验设计的应用
12.4.1 I-SPY2项目
12.4.2 埃博拉出血热平台试验设计
12.4.3 其他应用
12.5 结语
13 罕见病的基因治疗
13.1 基因治疗的定义
13.2 FDA关于罕见病基因治疗的指南
13.3 统计学/科学考量
13.4 Luxtu rna获准的研究案例
13.4.1 背景
13.4.2 监管机构的审查/批准流程
13.4.3 FDA的临床安全性和有效性综述
13.5 结语
14 NASH项目的临床研发
14.1 引言
14.2 监管视角和注册途径
14.2.1