第 1章绪论
　　1.1 生物材料的定义与历史
　　1.2 生物材料的分类
　　1.3 生物材料的市场及现状
　　1.4 生物材料表面改性的意义及应用
　　1.5 小结
　　生物材料表面改性技术是降低医疗器械使用风险，减少器械使用相关并发症，方便器械操作者操作，提高器械使用者舒适度的重要保障，也是助力高端医疗器械功能创新的重要方式。本章从生物材料的历史出发，详细介绍了生物材料的定义、分类、市场，以及我国生物材料应用领域仍然面临的卡脖子难题。本章重点阐述了生物材料和医疗器械间的紧密关系，并讨论了现阶段高端医疗器械对润滑、抗凝血、抗菌等功能性涂层具有迫切需求的原因，以及高端医用涂层原材料和涂覆工艺面临的国产化难题。
　　1.1生物材料的定义与历史
　　生物材料是一种经过设计能够通过与生命系统的相互作用来指导治疗或诊断过程的物质(A material designed to take a form which can direct， through interactions with living systems， the course of any therapeutic or diagnostic procedure) [1]。由于大部分的生物材料直接作用于人体，因此，生物材料学中昀重要的概念之一是生物相容性 (biocompatibility)。生物相容性是指材料在具体应用中表现出对宿主环境适当的响应能力(The ability of a material to perform with an appropriate host response in a specific application)[2]。例如，当生物材料植入人体后，通常会立即发生炎症反应，临床上表现为植入部位发红、肿胀、发热和疼痛。但对于生物相容性较好的材料，这些症状通常只是暂时的，可通过多种方式消除，包括材料完全整合到周围组织中，或者纤维包囊将植入物与周围组织完全隔离。根据植入部位和材料的性质不同，也可能引发一些其他的反应，如免疫系统激活局部血栓形成、感染、肿瘤生成及植入体的钙化等。这些反应中大部分是不希望发生的，例如，植入物表面血栓的形成会造成严重的危害，因此血液接触材料必须具备良好的血液相容性。但是根据植入目的不同，某些反应却是可以接受的。例如，用于支撑骨组织的植入体发生钙化对确保材料与周围骨组织良好的整合是十分必要的。
　　任何一种材料的设计和发展都是以满足人类的需求为基础的。生物材料的发展与人类的医学实践紧密相关。早在公元前 1100年的木乃伊身上，人们便发现了现存昀古老的缝合线 [3]。泌尿导管插入术昀早可追溯到公元前 5世纪，当时医师使用容易获得的青铜制备导尿管插入患者尿道治疗尿潴留。幸运的是，青铜具有抗菌特性，但是手术无疑是相当痛苦的 [4]。在漫长的历史岁月里，医生尝试使用各类材料制备的器械来辅助对患者的治疗。特别是当外科医生掌握了消毒、止血、麻醉三大手段后，他们向器械植入的未知领域发起挑战。然而，在人类初步掌握生物材料的基本性质之前，大部分的器械应用尝试都是以失败告终的。一些植入物，如金属，在使用过程中会损伤人体组织并会在人体内发生严重的腐蚀，释放有毒的金属离子。此外，植入物还会导致血栓、感染、肿瘤的形成，这些不良反应使得器械植入面临着巨大的安全风险 [5]。
　　第二次世界大战期间，医生在救治患者的过程中发现了一些塑料材料，如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)具有良好的生物惰性，不会在人体内引起一系列不良反应。类似地，金和铂等惰性金属以及玻璃、橡胶、硅胶等材料被发现与人体组织有着较好的相容性。上述一系列发现使得人们意识到材料的基础研究能够有力地推动医疗器械的发明与进步，生物材料正式成为一门专业的研究型学科。
　　生物材料推动医疗器械创新的一个**案例来自骨科医疗器械。在 20世纪初，外科医生一直致力于寻找与人体相容性良好的材料用于髋关节置换术。 1923年，Smith Petersen使用玻璃杯进行了髋关节置换术。他发现玻璃与人体组织有着较好的相容性，尽管玻璃本身太脆，在体内存在碎裂的风险。后来，研究者发现钴铬钼 (Co-Cr-Mo)合金，一种耐磨损且耐腐蚀的金属，在人体内不会造成严重的不良反应，于是 Co-Cr-Mo合金杯取代了玻璃杯用于髋关节置换。 20世纪 50年代，Charnley发明了全髋关节置换术，使得杯状关节置换术成为历史。全髋关节置换术采用 Co-Cr-Mo合金材质的香蕉形柄、超高分子量聚乙烯 (UHMWPE)材质的臼杯衬及骨水泥技术，是现代髋关节置换术的雏形[6]。值得一提的是，无论是超高分子量聚乙烯还是制备超高分子量聚乙烯所依赖的**代 Ziegler-Natta催化剂都是在 20世纪 50年代开发的。目前，超高分子量聚乙烯已成为制造人工关节不可替代的高分子材料。
　　另一个生物材料应用于医疗器械的案例来自血液氧合器(又称为人工肺)的发明与应用。 20世纪 30年代，肝素提取技术的成熟和使用解决了外科手术中的凝血问题。 20世纪 40～50年代，血液氧合器开始出现。早期的血液氧合采用鼓泡式，但是气泡会破坏血液成分。 Kolff和 Berk发现血液经过人工透析器时能够氧合，从而发明了膜式氧合器。随后， Gibbon用自制的带有氧合器的体外循环装置进行了世界上例体外循环心内直视下房缺补手术，开创了体外循环系统外科手术使用的先河。**代膜式氧合器采用固体硅胶膜制备。硅橡胶在 1945年被发明，该材料具有生物惰性，能够在一定程度上改善血栓的形成情况，血浆渗透量小，但是排气困难、跨膜压差大。 20世纪 80年代，泰尔茂株式会社 (Terumo)等发明了中空聚丙烯纤维制备的膜式氧合器，提高了血氧交换能力。但是该类纤维属于微孔纤维，血浆渗漏可能性较高，使得氧合能力下降。现在所使用的膜式氧合器由聚甲基戊烯 (PMP)中空纤维制备而成。 PMP膜对氧气和氮气的渗透系数高、氧气通量大，在所有聚合物中居前列，还具有低溶出及生物安全性等特性，增加了血液相和气相分离度，克服了血浆渗漏的问题，延长了体外膜氧合 (ECMO)的临床使用时间。 PMP膜工作原理简单，但是制膜却有很大的难度。 PMP的晶区和非晶区密度一样，成孔尺度很小，结晶规律不一样，晶粒的尺寸、形态比较特殊，成膜拉伸成孔要在非晶区。所以 PMP膜在工艺控制、成膜、拉伸成孔方面，比聚乙烯、聚丙烯都难控制。目前，全球只有 3M公司旗下的 Membrana公司独家供应 PMP膜。因其产能紧张，导致下游 ECMO企业产能受限、价格居高不下 [7]。
　　由上述案例不难得出结论，生物材料的研究成果将直接决定医疗器械的发明和创新。特别是对于植介入类医疗器械而言，由于使用环境复杂和风险高，对于材料本身的性质和生产工艺要求更加苛刻，原材料的垄断将直接影响医疗器械的开发。目前，发展具有核心自主知识产权的国产医疗器械是我国保障基本医疗、成功实现医疗卫生改革、构建和谐社会与实现可持续发展的迫切需求。我国庞大人口的医疗保健服务不可能完全依赖进口产品予以解决。约占世界人口 1/5的国家解决民众的健康问题不能没有以国产医疗器械产业为基础的技术支撑。医疗器械，尤其是高端医疗器械的临床应用，在促进医学进步、提高健康水平的同时，也关系着国家的战略安全问题，而高端医疗器械所依赖的生物材料技术是解决上述问题的关键。
　　1.2生物材料的分类
　　1. 按材料性质分类
　　生物材料的种类繁多，传统的生物惰性材料大部分是由昀初的工业材料转化而来。按照材料的性质不同，生物材料可以分为金属材料、高分子材料、无机非金属材料、复合材料、生物衍生材料等。
　　金属材料具有良好的导电性，优异的综合力学性能 (强度、韧性、延展性，硬度、疲劳、磨损、弯*、扭转等 )，因此适用于外科矫形替代物、牙科材料、颅面修复材料和心血管类器械。常见的医用金属材料包括金和铂、镁合金、钛合金、钴 -铬合金和不锈钢(表 1-1)。医用金属材料长期植入人体后昀大的缺点就是腐蚀问题。由于体液环境复杂，包含多种有机组分和无机盐离子等，加速了金属的腐蚀。腐蚀不仅会导致金属材料机械性能下降或失效，还会溶出有毒金属离子，产生炎症反应、免疫反应等，给机体带来严重影响。因此，如何增强医用植入材料的耐腐蚀性能，是当前金属材料研究的方向之一[8]。
　　表 1-1生物材料中常用的金属材料
　　与金属材料相比，陶瓷材料更硬也更难降解。除此之外，陶瓷材料还具有良好的机械性能和生物相容性。由于其化学性质与骨组织相似，因此陶瓷材料主要用作骨科与牙科材料。常见的医用陶瓷材料包括氧化铝、磷酸钙、生物活性玻璃等 (表 1-2)。医用陶瓷材料昀大的缺点在于其很脆，而生物体绝大多数组织如骨骼、牙齿等都是由多种成分组成的复合体，人体组织的力学性能会随组分比例不同而显现出巨大差异。为更好地模拟人体正常组织的结构和功能，将生物陶瓷与高分子材料组合制备的复合材料成为未来发展的重要趋势 [9]。
　　表 1-2生物材料中常用的陶瓷材料
　　高分子材料的种类昀为丰富。传统生物医用高分子材料可分为生物惰性高分子材料和生物可降解高分子材料两大类。其中，生物惰性高分子材料是指在生物环境下呈现化学和物理惰性的材料，它们在生理环境中能够长期保持稳定，不发生降解、交联和物理磨损等化学反应和物理反应，并具有良好的力学性能。这些材料包括：聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚砜、聚四氟乙烯 (PTFE)、硅橡胶、聚氨酯 (PU)、聚醚醚酮、聚氯乙烯 (PVC)、聚苯乙烯 (PS)、聚丙烯酸类、聚丙烯酰胺 (PAM)、聚乙烯醇 (PVA)、乙烯 -乙烯醇共聚物、聚 N-乙烯基吡咯烷酮 (PVP)、聚丙烯腈 (PAN)、聚酰胺 (PA)、聚酯纤维、纤维素、聚乙二醇等。生物可降解高分子材料包括聚羟基乙酸 (PGA)、聚乳酸 (PLA)、聚 ε-己内酯(PCL)及其共聚物。新型的生物医用高分子材料主要为生物活性材料，如聚糖和聚氨基酸等 (表 1-3)。高分子原材料是高分子基医疗器械的关键，目前部分高品质的医用高分子原材料被国外垄断，典型的例子包括路博润 (Lubrizol)的医用热塑性聚氨酯 (TPU)粒料；大金工业株式会社（ダイキン工業株式会社， Daikin Industries， Ltd.）、杜邦(DuPont)公司的医用聚氟类原料；阿科玛 (Arkema)的医用 Pebax.粒料等[10]。近年来我国的医用高分子产业快速发展，建立了相对较全的门类，但主流产品在产量和质量上与国外对比仍有较大差距。
　　表 1-3生物材料中常用的聚合物
　　2. 按材料用途分类
　　按用途来分，生物材料可进一步分为医用耗材类生物材料 (如医用导管、组织黏合剂、血液净化及吸附等医用耗材 )、植入类，以及组织工程与再生修复用生物材料 (如骨科材料、心脑血管系统修复材料 )、创新药物中的生物材料 (如药物控释载体及系统 )、体外检测与医学影像用生物材料 (如生物传感器、生物及细胞芯片、分子影像剂 )和前沿交叉技术中的生物材料 (如植入式微电子器械、脑机接口电极材料 )。
　　医用耗材类生物材料通常应用于一次性医疗器械产品，不与人体发生长期接触，并且器械使用场景多变，需要考虑产品的塑形需求。因此，该类器械大部分选择具有良好生物惰性的高分子材料，如聚乙烯、聚氯乙烯、聚氨酯、硅橡胶、聚四氟乙烯等。
　　植入类医疗器械不同于一次性耗材，需要长期或终身植入人体，因此对材料的生物相容性和生物活性有着更高的要求。例如，理想的支架材料应能在损伤的组织周围诱导目标细胞的迁移并刺激其生长和分化实现组织修复，在组织完全修复后支架能够完全降解。也就是说，在支架植入后，病变部位能够恢复成正常的血管组织。但是，目前的金属类支架材料通常永久存在于血管中，由于内皮化不完全仍然存在着增生和血栓的风

目录
前言第1章绪论1
1.1生物材料的定义与历史2
1.2生物材料的分类4
1.3生物材料的市场及现状7
1.4生物材料表面改性的意义及应用10
1.5小结12参考文献12
第2章生物材料表面改性方法与原理14
2.1生物材料表面物理改性15
2.1.1等离子体处理法15
2.1.2紫外/臭氧处理法15
2.1.3物理刻蚀法16
2.1.4电镀法19
2.1.5超声处理法19
2.1.6物理气相沉积法19
2.2生物材料表面化学改性20
2.2.1自组装单分子膜法20
2.2.2层层自组装法21
2.2.3化学刻蚀法23
2.2.4化学气相沉积法24
2.2.5化学偶联法26
2.2.6表面接枝法29
2.3小结36参考文献36
第3章生物材料表面表征技术48
3.1生物材料表面表征技术概述49
3.2表面物理性质表征49
3.2.1表面浸润性表征49
3.2.2表面拓扑结构表征54
3.2.3表面涂层厚度表征61
3.3表面化学性质表征63
3.3.1X射线光电子能谱63
3.3.2能量色散X射线光谱65
3.3.3衰减全反射傅里叶变换红外光谱66
3.3.4其他技术68
3.4表面相互作用表征70
3.4.1表面等离子体共振70
3.4.2石英晶体微天平72
3.4.3基于原子力显微镜技术的单分子力谱73
3.4.4生物膜干涉技术75
3.5小结76参考文献77
第4章亲水润滑表面的构建80
4.1润滑的概念81
4.2亲水润滑聚合物83
4.2.1天然聚合物83
4.2.2人工合成聚合物84
4.3亲水润滑表面的改性策略85
4.3.1表面引发85
4.3.2原位聚合86
4.3.3原位交联87
4.4亲水润滑表面润滑性的影响因素88
4.5亲水润滑表面的测试方法与原理89
4.6亲水润滑涂层的牢固度90
4.7小结93参考文献93
第5章抗凝血表面的构建96
5.1材料表面凝血的基本原理97
5.2生物惰性策略97
5.2.1亲水性聚合物99
5.2.2两性离子聚合物107
5.2.3天然生物大分子118
5.3生物活性策略120
5.3.1肝素及类肝素聚合物120
5.3.2纤溶系统的相关分子128
5.3.3其他生物活性分子141
5.4表面内皮化策略149
5.4.1非原位内皮化150
5.4.2原位内皮化152
5.5小结155参考文献156
第6章抗菌表面的构建179
6.1抗菌表面概述180
6.1.1生物材料表面细菌引起的危害180
6.1.2常见的抗菌表面/涂层构建策略181
6.2具有抗细菌黏附功能的抗菌表面183
6.2.1基于PEG等亲水性聚合物183
6.2.2基于两性离子聚合物185
6.2.3基于超疏水表面188
6.3具有杀菌功能的抗菌表面191
6.3.1接触杀菌机制192
6.3.2释放杀菌机制195
6.3.3新型杀菌机制199
6.4具有抗黏附和杀菌双功能的抗菌表面206
6.4.1共聚合法207
6.4.2共固定/共沉积法208
6.4.3层层自组装法210
6.4.4交联法210
6.4.5负载法211
6.5具有可控杀菌-释放细菌功能的智能抗菌表面212
6.5.1温度响应性表面213
6.5.2pH响应性表面216
6.5.3盐响应性表面218
6.5.4光响应性表面219
6.5.5其他响应性表面220
6.6小结222参考文献222
第7章生物材料表面改性技术的应用232
7.1功能性涂层在各类器械中的应用案例233
7.1.1生科耗材市场233
7.1.2血液接触类医疗器械235
7.1.3骨科医疗器械237
7.1.4牙科医疗器械243
7.1.5眼科医疗器械244
7.1.6泌尿科医疗器械247
7.1.7其他医疗器械251
7.2医疗器械医用涂层的应用案例253
7.2.1带润滑涂层的介入输送系统的案例253
7.2.2带抗凝血涂层长期植入器械的案例258
7.3小结269参考文献269