上篇 实验动物与动物实验
人体是地球生命中*为复杂的巨系统。基于目前的认知，人类的组织结构被认为是地球生命的高级形式，其结构精妙严密，生理生化反应与代谢过程也几乎完美。然而，我们对人体基本的生理反应和生化过程分子机制的了解大多还基于想象与推理，生命运行的真实状况很可能超乎我们的想象。人类对自身机体生理和病理的既有认知，尤其是对神经系统细胞水平的组织模式、大脑的工作模式、多数疾病的发生发展过程、病理演化过程中靶点的揭露，以及许多有效治疗药物的发现，很大程度上都来自于对动物的研究。动物物种与人类之间的相似性越高，我们就越能获得有关基本生物学、疾病机制及治疗药物的安全性、有效性、可预测性等有用且精确的信息。然而，并非所有的疾病模型使用人类的近亲来模拟都是*理想的。在自然界演化的多样化生物系统中，几乎所有物种都是与众不同的，存在并展现出某些特别或非凡之处，借鉴这些特点可能有助于我们理解和把握人类自身的生理与病理特征，甚至有助于我们找到治疗疾病的方法。
生理学、病理学及治疗学中的动物研究可以追溯到公元前 6世纪，人类疾病动物模型的使用已经持续了数千年。动物实验研究为人类健康做出了许多重大贡献，并为减轻人类痛苦提供了宝贵的数据。
实验动物对我们理解现代医学和促进医学科学进步做出了重大牺牲。基于目前的认识，我们在使用动物作为替身来验证人类疾病原理和发掘潜在药物的同时，更应该落实实验动物的福利，从准备开展动物实验研究之始，就应建立起对实验动物生命的尊重意识并形成习惯。这是我们从事动物实验的研究人员应该培养的基本信念。
第一章 动物实验常用动物
地球生命系统的孕育和发生发展基于同一个环境及其演化过程，因此，地球生命具有统一性和相似性，尤其体现在基本生物物理和生物化学过程。具体来说，地球生命精彩纷呈，物种多样，存在形形色色、各具特异的形式，展现出显著不同的新陈代谢和周期变更。生物的多样性中有的表现为生命某一方面的突出代表和鲜明特色，这为我们理解、剖析人体及其生命过程提供了珍贵的参照和借鉴。当然，这种借助是有条件的，必须达到一定的标准要求，并不是所有的动物都适合作为实验用动物，目前经驯化培育成实验动物的种类仅是少数。在生物医学研究中，啮齿类动物是昀常见的模式生物。今天，每时每刻都有成千上万只动物被用于生物医学研究，主要是各种各样小鼠和大鼠疾病模型，但由于物种差异、方法缺陷和其他原因，有时实验结果的参考价值有限，啮齿类动物模型可能并不总是合适。但科学家们仍然高频率地使用啮齿类，其原因可能是基于科学界建立的啮齿类数据库、对啮齿类动物研究的经验惯性、模型熟悉程度、动物的可及性和成本等。哪种模型物种昀适合自己课题项目研究，这个问题常被轻视或忽略，或自以为、想当然。在设计和开展课题尤其是重大项目之际，利用动物进行实验研究，首要问题就应该是如何选用昀适合的实验动物。
大型动物可能提供更准确和更有价值的疾病模型，但创建大型动物疾病模型一直面临挑战。非人灵长类动物（NHP）在生理学、结构、生殖、发育、认知和社会复杂性方面与人类相似，这使得 NHP在生物医学研究中的价值，尤其是在整体输出疗效方面，得到充分的认识与重视。事实上， NHP的研究在过去一个世纪的许多医学和科学进步中确实发挥了重要作用。现实的困难则是大型动物的规模化与模式化。由于伦理考虑和伦理限制，黑猩猩和大型灵长类动物被禁止用于大多数动物模型的创建和许多类型药物的测试。
寻找一种适合人类的、成本效益适中的动物作为疾病研究的模型是一项长期的任务。每个物种都有自己的独*之处，在我们尝试将其用于生物医学研究之前，需要对特定物种有更多的了解。
第一节 哺乳纲动物
一、啮齿目
（一）小鼠
小鼠（mouse）属于啮齿目 -鼠科-鼷鼠属 -小鼠种，来源于野生小家鼠，从 17世纪开始被用于机体结构学研究及动物实验。现已育成上千种独立的小鼠封闭群、近交系，遍布于全球各地，是用量昀大、品种昀多、用途昀广的模式实验动物，广泛应用于生物学、医学、兽医学等领域。
1. 生物学特性
1）形态结构及生理学特性
（1）毛色：有多种毛色，如白色、灰色、黑色、棕色、黄色、巧克力色、白斑等。
（2）体态：面部尖突，嘴脸前部有长长的触须，耳耸立呈半圆形，眼大鲜红，尾较长，尾部覆有环状角质的小表皮鳞。体形小，出生时 1.5 g左右，一般成年雌鼠 18～40 g、雄鼠 20～49 g，体长小于 15.5 cm。3周左右即可离乳，寿命 2～3年。体重 18～20 g时即可作为成年鼠用于动物实验。
（3）尾部有 4根血管，上、下为动脉，左、右为静脉。体外测量心血管参数、血管内给药、采血常利用这些血管。
（4）消化系统：小鼠消化系统与人的比较类似，分为消化管（食管、肠管等）和消化腺（唾液腺、肝脏、胰腺、肠壁腺等），小鼠具有胆囊（大鼠没有）。
（5）生殖系统：小鼠子宫呈双子宫型，胸部有 3对乳头，腹部有 2对乳头。生殖生理成熟早，繁殖力强，生长周期短。 6～7周时性成熟，雌性 35～50 d，雄性 45～60 d；性周期为 4～5 d，妊娠期为 19～21 d，哺乳期为 20～22 d；有产后发情的特点，便于繁殖。雌鼠交配后 10～12 h，于阴道口形成白色的阴道栓，可视为受孕成功的标志。为全年发情动物，生育期 1年，可产仔 6～10胎/年，每胎产仔数为 8～15只。染色体为 20对。
（6）神经系统：小鼠神经系统分为中枢神经系统和周围神经系统。中枢神经系统包括脑、脊髓；周围神经系统包括脑神经、脊神经、自主神经。脑分为大脑、间脑、中脑、小脑、脑桥、延髓，分界清晰。
（7）生理指标：体温 37～39℃，呼吸频率 84～230次/min，心率 470～780次/min，耗氧量 1.65 mm3/（g min），通气率 11～36 ml/min，潮气量 0.09～0.23 ml，收缩压 95～ 125 mmHg*、舒张压 67～90 mmHg；红细胞总数 7.7×1012～12.5×1012/L，血红蛋白 10～ 19 g/100 ml，白细胞总数 6×109～12×109/L，血浆总蛋白 4.2～5.5 g/100 ml。
2）行为习性
（1）性情：温顺，胆小怕惊，不主动咬人，易于捉拿、保定。更换环境或者大声恐吓时可受惊，受到攻击时则会咬人。
（2）适应性：环境适应性差，对外界环境变化反应敏感，不耐饥渴，不耐冷热。对疾病抵抗力较差，患传染病时往往会成群死亡；哺乳母鼠遇强光、噪声刺激时容易出现吃仔现象。
（3）习性：属夜行性动物，昼伏夜动，其进食、交配、分娩多发生于夜间，傍晚、黎明时昀活跃。喜欢啃咬，门齿终身生长，靠啃咬磨损来维持牙齿长度。群体饲养时，性成熟的雄鼠好斗，头、背、会阴、尾部常被咬伤。
（4）居性：具有群居性。群养时，饲料消耗量多，小鼠生长快。成年鼠要雌、雄分养。
2. 常用品种、品系
全球已育成小鼠品系 1000条种。使用昀多的是封闭群小鼠；常用的近交品系小鼠约有 250多种，均具有不同特征；突变品系小鼠约有 350多种。
1）封闭群
以非近亲交配方式进行繁殖的一个动物种群，在不从外部引入新个体的条件下，至少连续繁殖 4代，为一个封闭群。
（1）KM：KM（Kun Ming）小鼠起源于美国洛克菲勒医学研究所（1926年）从瑞士引入白化小鼠培育而成的瑞士 Swiss小鼠。1944年北京生物制品研究所从印度 Hoffkine研究所引进 Swiss小鼠，饲养在中国昆明中央防疫处，称为昆明小鼠。该小鼠毛白色，繁殖力强、抗病力强、适应力强、肿瘤自发率低、成活率高，是我国迄今为止使用量昀大的封闭群小鼠。
（2）ICR：ICR（Institute of Cancer Research）小鼠，是美国国家癌症研究所于 1948年用 Swiss小鼠以多产为目标选育而成。该小鼠毛白色，性情温顺、繁殖力强、生长速度快，实验重复性较好。
（3）NIH：NIH（National Institutes of Health）小鼠，是由美国国立卫生研究院培育 Swiss小鼠而成的远交小鼠，1980年引入我国。该小鼠毛白色，许多生长性状与 KM相似，免疫反应敏感性比较好，是许多生物制品检定实验公认的标准动物。
（4）CFW：CFW（Carworth Farms White）小鼠，即 Swiss Webster小鼠，毛白色。 1935年由韦伯斯特（Webster）博士通过从洛克菲勒医学研究所引进的 Swiss小鼠经 20代高度近亲交配后远亲交配而成。
2）近交系
该品系经连续 20多代的全同胞兄妹交配培育而成，品系内所有个体都可追溯到起源于第 20代或之后代数的一对共同祖先，为近交系。我国使用量较多的是近交系小鼠 C57BL/6、BALB/c、C3H等。
（1）C57BL/6：毛黑色，是继人类之后第二个基因被测序完成的哺乳动物，许多基因工程小鼠都以 C57BL/6作为背景品系，如 APP小鼠、ApoE小鼠等。C57BL/6小鼠乳腺癌发病率低，对放射物质耐受力强，细胞免疫力随月龄增加而略微降低，寿命长，是肿瘤学、免疫学、生理学、遗传学研究的常用品系。
（2）BALB/c：毛白色，生长较慢，所需能量高，不易饲养；自发乳腺肿瘤发病率低，但用乳腺肿瘤病毒诱发时发病率变高；老龄鼠易发生心脏病变，多发动脉硬化；对放射性辐射极为敏感；常用于肿瘤、免疫学、核医学、单克隆抗体等研究。
（3）C3H：该品系通过 Bagg白化雌鼠与乳腺肿瘤高发株 DBA雄鼠杂交，再经近交培育而获得。6～10个月雌鼠乳腺癌自发率为 85%～100%，14个月肝癌自发率为 85%；对炭疽杆菌有抵抗力；常用于肿瘤学、免疫学等研究。
（4）DBA：毛淡棕色，是昀早培育的近交系，包括 DBA/1、DBA/2亚系。DBA/1繁殖鼠乳腺癌发生率较高（鼠龄 1年以上达 75%）；DBA/2可见有听源性癫痫发作，36日龄小鼠为 100%，55日龄后为 5%；能自发淋巴瘤；常用于肿瘤、遗传、免疫等研究。
（5）我国培育的近交系：中国 1号（C-1），白化，繁殖力中等， 2 个月体重 17 g，肿瘤自发率低。津白 1号（TA1），白化，繁殖力中等， 2 个月体重 20～25 g，肿瘤自发率低。津白 2号（TA2），白化，繁殖力中等，乳腺癌自发率高。 L615品系，毛褐色，由 C57BL品系与昆明品系小鼠杂交而成，通过 20代兄妹近亲交配培育出来，适用于白血病研究。
3）突变系
突变系动物是指通过自然突变、人工定向诱导突变的方法使正常染色体基因发生突变，这种遗传变异造成后代的某个性状与亲本不同，成为具有某种特殊性状表型的遗传品系。
（1）BALB/c-nu：BALB/c品系小鼠 8号染色体上的裸基因（nu）突变，导致毛发生长失常，称为裸鼠（nude mouse），同时胸腺上皮细胞发育不全，缺乏 T细胞和免疫应答性。此鼠免疫缺陷，易受外界微生物侵染而发生疾病；可接受异体器官组织移植，尤其适合人源性肿瘤的移植、生长；广泛应用于人类肿瘤、免疫缺陷疾病的发生机理等研究。
（2）SCID：16号染色体上的 Scid隐性基因突变导致 T、B淋巴细胞缺失的重度联合免疫缺陷小鼠。 SCID小鼠的饲养条件要求高；在成瘤所需肿瘤细胞接种量及成瘤速度上有一定优势，可以更有效地进行异种移植，包括人源肿瘤细胞系异种移植（cell derived xenograft，CDX）和人源肿瘤组织异种移植（patient derived tumor xenograft， PDX）等。
（3）NOD/SCID：SCID小鼠与非肥胖性糖尿病小鼠（NOD）品系回交的免疫缺陷小鼠，既具有 SCID小鼠的特征，同时还表现出 NOD小鼠所具有的多种固有免疫缺陷，包括 NK细胞活性低、骨髓功能不正常、约 30%纯合子无补体成分 C5且缺乏补体系统的溶血活性。可移植各种肿瘤细胞、组织
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