上篇 氢医学效应理论及研究
第一章 氢医学概论
氢医学是将氢科学技术研究成果应用于医疗健康领域的科学理论和实践技术。氢医学理论是结合氢生物学、自由基医学和潜水医学理论发展起来的；氢医学实践技术是将氢物理学、化学、材料学和生物学技术相结合应用于预防医学、临床医学和康复医学的交叉学科技术不断创新的结果。氢医学理论和技术发展方兴未艾。人们对氢元素科学属性日益深入的认知及对其技术创新日新月异的求索，为氢医学的发展奠定了牢固的基础。
两百多年来，氢元素的物理学、化学和生物学等科学属性不断被发现，其中适用于医疗健康的部分，逐渐被人们研究和应用。1766年，卡文迪什首次发现氢元素的存在；1787年，拉瓦锡用“水的生成者”首次命名氢元素。空气的分子量约为29，纯氧为32，纯氢为2，氢氧混合物的分子量可相对降低。根据格雷厄姆（Graham）定律，气体扩散的速度与其密度的平方根成反比。与空气相比，氢氧混合物具有较低的密度和较快的扩散速度。氢气能携带氧进入气道，缓解小气道梗阻导致的呼吸困难。氢气是已知的分子量最小的气体，可携带数十倍大分子量的氧气通过梗阻的小气道和血气屏障。氢气的这一携氧优势作用正是氢气吸入应用于慢性阻塞性肺气肿研究的理论基础之一。2020年首款氢氧混合吸入设备历经研究者近十年的努力，最终成功获得国家相关部门的认可、认证。
《医用化学》教材中虽然没有提到氢气的医学作用，但多次提及自由基的氧化还原理论和氢气的还原作用。某些金属化合物（比如Fe2O3等）在高温下与氢气接触就会被还原成金属本身。氢生物学研究发现，植物（包括海藻）和微生物都涉及氢代谢，其关键代谢酶即为氢化酶，在海藻的进化过程中更是离不开氢化酶。
氢气应用于医学领域最早可追溯至1943年，这一年人们将氢气的科学属性应用于特种医学——潜水医学中。氢气在潜水医学中的研究与实践表明，氢气至少可以解决潜水医学中的几个问题。比如，使用氢气可减轻高压下的氮麻醉作用和神经综合征作用，同时可解决呼吸阻力增大问题和使用氦气的高成本问题。真正对氢医学的认知发生在最近几十年。1975年，人们发现以8个大气压的高压氢舱方式吸入97.5%的氢气，可以治疗实验动物的皮肤鳞状细胞癌，因面临爆炸的高风险，此类研究鲜有人跟进。直至32年后的2007年，人们发现低浓度安全剂量的氢气（2%～4%）吸入亦显现医疗效应，即可以治疗实验动物的缺血再灌注脑组织损伤，自此掀起了氢气医学的研究热潮。2016年，人们将氢气吸入技术作为先进的医疗手段，应用于心搏骤停后综合征的心脑保护治疗。2020年，人们将氢氧混合气吸入技术作为三类医疗器械技术，应用于慢性阻塞性肺气肿的辅助治疗。氢医学实实在在摆在了人们面前。
一、发展氢医学的原因
（一）氢医学是自由基医学理论和实践发展的需要
1766年，人们发现了氢元素，并初步明确了氢元素的主要单独存在形式，即氢气的物理和化学属性。但氢气的医用价值长期被人忽略，缺少必要的基础和应用研究。在20世纪90年代，有学者把氢气列入传统医学里的“真气”，也有学者把氢气列入了传统文化理论中的“元气”。而另外一种生物医学理论——自由基理论，源于密歇根大学摩西 冈伯格，他第一个发现和证实有机物中存在自由基，1900年他发现了三苯甲基自由基。从此，人们逐步认识到，在有机世界里，也存在具有不成对电子的原子或基团，这种缺乏电子的具有强氧化性的物质可以破坏有机生物大分子，损害细胞和组织的功能。20世纪50～60年代人们已经认识到自由基与疾病的密切关系，甚至认为自由基是在人体细胞内到处抢夺电子的“万病之源”，因此提出自由基生物医学假说，认为清除多余自由基有益于疾病的预防和治疗。人们开始用具有还原作用的抗氧化剂抵消氧化自由基对机体组织和细胞造成的损害，从而达到治疗自由基损伤相关性疾病的目的。由此，根据自由基生物医学理论产生的生物医学技术应运而生，抗氧化治疗成为公认的医疗保健手段应用于人类社会超过半个世纪。最流行的抗氧化剂就是维生素系列产品。其中，维生素C和维生素E的抗氧化医疗作用几乎无人不知。维生素C又名抗坏血酸，为水溶性，大量存在于水果和新鲜蔬菜中。维生素E又名生育酚，为脂溶性，大量存在于食用油中。维生素E在服用后由肠上皮细胞吸收，经淋巴系统到达肝脏，以乳糜微粒和极低密度脂蛋白的形式分泌进入血液循环，被组织细胞使用，代谢产物经肾脏排泄。维生素C和维生素E开始应用于心脑血管疾病的一级和二级预防，因为医学专家认为心脑血管疾病发病率长期居高不下，心脑血管疾病位于人类社会发病率和病死率首位的主要原因就是无处不在的内源性和外源性氧化自由基，它们损害了由生物大分子构成的机体组织细胞。经过10～20年，抗氧化预防手段的志愿使用者已经积累了百万以上的人口。在2006年前后，多个研究团队发表了他们的大样本研究结果。但这些研究结果并没有像人们预期的那样，也就是长期使用抗氧化剂维生素C和维生素E并没有起到防治心脑血管疾病的目的。《美国医学会杂志》（JAMA）等权威杂志发表的结果表明，与对照组人群比较，维生素C和维生素E的长期广泛使用没有降低心脑血管疾病的发病率和死亡率，甚至也没有降低全因死亡率。那么使用维生素抗氧化防治慢性疾病的理论和技术是不是出了问题？问题在哪里？有学者提出自由基生物作用的双刃剑理论，即自由基在生物体内呈现有害和有益两种作用形式。有实验研究证明了自由基的两面性，既有对生物大分子起毒性活性作用的自由基，也有对生物大分子起功能活性的自由基。那么，显然理想的抗氧化方式就应是选择性地针对有害自由基进行定点清除。2007年发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上的文章报道找到了选择性抗氧化的小分子物质，即氢分子。作者证明了氢分子可以选择性地针对羟自由基和亚硝酸阴离子进行清除，同时不会影响其他有生理作用的自由基。显然，这种氢分子生物学作用的新发现是自由基理论和实践的跨越式进步。
（二）氢分子亟须找到其在自由基理论中的位置
诞生百年的自由基生物学理论是一个庞大的体系，在其发展和进步中应该有氢分子的位置。回溯氧化还原理论发展的历史，德纳姆 哈曼在1956年发表的自由基衰老理论和丽贝卡 格施曼对氧中毒和X线照射损伤的相似性观察无疑激发了人们对自由基生物化学的兴趣。氧化还原生物化学家对DNA、蛋白质和其他大分子的氧化损伤研究持续了几十年。早在20世纪60年代就已经报道了氧化还原依赖的代谢调节的早期观察结果。1966年，研究学者发现，谷胱甘肽（glutathione，GSH）能够保护血红蛋白等细胞成分免受H2O2诱导的氧化损伤。而后，Pontremoli等证明果糖1， 6-二磷酸酶可被胱氨酸激活，这种激活可被谷胱甘肽、半胱氨酸或巯基乙醇等硫醇逆转。作者将这种作用归因于酶的某些半胱氨酸残基的氧化修饰作用。20世纪70年代，有学者揭示巯基氧化在激活葡萄糖转运系统中发挥了关键作用。1979年，研究学者证明，H2O2能够激活由葡萄糖为原料的脂质合成，并提出H2O2可能是胰岛素的第二信使。氧化还原能够调控蛋白磷酸化级联反应的证据越来越多，由氧化还原反应引起的代谢调节逐渐成为主流研究方向。如今我们知道，虽然自由基和活性氧是对细胞组织有害的物质，但它们在细胞生物学中发挥了关键的枢纽作用，还具有重要的生理功能。氧化自由基的产生和消除之间的平衡决定了这些自由基在生理或病理方面的作用，以及氧化还原调节对细胞功能的影响。而氢分子在氧化自由基产生和消除中如何发挥氧化还原平衡调节作用，其剂量和时空效应如何等，都是亟待解决的重要科学问题。笔者本着抛砖引玉的态度期待氢医学科学问题在不久的将来能实现完全突破。
（三）氢医学是现代医学理论和实践发展的需要
现代医学经历了从经验医学到循证医学，从精准医学到整合医学等认知和实践的不断调整与进步。首先，氢医学经历了从个案经验到可重复动物实验，再到人群试验的验证过程，是可以通过验证走向循证医学方向的医学。具有良好氢气干预效果的动物疾病模型实验文章数量已达到1000多篇，涉及呼吸系统、循环系统、神经系统等多系统疾病。比如太田成男（Shigeo Ohta）氢分子对脑缺血保护作用的研究成果；蔡建明氢分子对辐射防护作用的研究成果；孙学军的对氢分子生物学的总结和推广；秦树存的氢气对代谢性疾病治疗的系统性研究。具有明确干预效果的人群试验文章数量已达到100多篇。比如钟南山院士团队的氢氧混合气对慢性阻塞性肺疾病疗效的研究成果；秦树存的氢分子对脂蛋白功能改善作用的研究成果。其次，氢分子作用靶点的研究也从多靶点的模糊形式发展到确切靶点的精准模式。比如何前军的氢分子作用靶点铁卟啉假说，马雪梅的氢分子作用靶点生物酶假说。氢医学作为跨学科发展起来的理论和技术，在我国已经走在世界前列，进一步广泛融入到当代主流医学发展中去才有可能做出其应有的贡献，比如作为整合医学的一个支流，在汲取多学科营养的基础上整合进入康复医学、预防医学和临床医学的实践中去。如此氢医学将在产学研及其临床的道路上越走越宽广。
（四）氢医学是实现中国大健康愿景的需要
现阶段影响我国居民健康的前两位疾病是心脑血管病和恶性肿瘤，二者皆属于氧化还原失衡性疾病。另一个影响国人健康的现实因素就是庞大的老龄人口对实现大健康目标造成的困难和障碍。应对“两大杀手”需要有效的防治手段，应对庞大的老龄人口需要找到健康老龄化的简便易行的方法。对于前者和后者的干预都需要所应用的方法必须既安全可靠、无毒副作用，又可长期方便使用。氢分子就是比较理想的物质。首先，使用氢气理论上是安全的，比如氢分子在体内代谢很快，不用考虑体内蓄积的问题，氢气可长期使用；实践中也是安全的，比如潜水医学中已经使用氢气长达半个世纪，未见发生生物毒性，其生物安全性在长期的潜水医学应用和氢分子效应人群试验中都得到了验证，还有大量的研究文章均未发现其在细胞和组织中的毒副作用。另外，美国、欧盟、日本等把氢气列入安全食品添加剂名单。随着产氢、储氢和运氢技术的快速发展和规模化应用，其效价比也会达到长期使用的要求。其次，氢气方便使用，机体摄氢有多种方式，吸入、口服、饮用、注射、外敷、浸泡等不一而足；氢供体亦多种多样，气态、液态、固态都可为之。可以说氢分子的使用方便多样，能够满足不同人群的需要。
二、氢医学的发展
氢医学的发展经历了三个阶段：在《科学》杂志发表文章，为起步阶段；在《自然医学》杂志发表文章，宣告安全剂量的氢气有医疗效果为乘风起飞阶段；通过“三类医疗设备”认定实现落地中国。
（一）氢医学从《科学》起步
古时候生活在热带地区的人类风餐露宿，天地日月为伴，裸露的肌肤得到黑色素的保护。后来人类掌握了工具，将皮草制成衣服，有了温暖的毛皮衣服加持，寒冷的北极地区不再是人类的禁区，甚至出现了常年与冰雪为伴的因纽特人。这些白种人喜爱阳光，一旦有机会就去晒太阳。而失去黑色素保护的皮肤细胞常经不起阳光中紫外线的刺激，不受管制地活跃增殖起来，导致皮肤癌的发生。人们致力于研究皮肤癌发生的病理机制，发现沐浴在同一片阳光下，不同人种的肌肤表现大相径庭。黄种人皮肤晒后色素细胞容易活跃，皮肤变黑，但较少患癌；白种人皮肤晒后容易灼伤，出现红斑雀斑，易恶性变为皮肤癌。皮肤色素细胞是最重要的皮肤保护机制，白种人容易患皮肤癌是因为皮肤缺乏色素细胞，导致保护功能变弱，肌肤容易被晒伤和老化，更促进了皮肤癌的发生。防治皮肤癌一直是困扰白种人的不易解决的问题。1975年，美国Baylor大学的Dole博士在《科学》（Science）杂志发表了题为“高压氢疗法：一种可能的癌症治疗方法（Hyperbaric Hydrogen Therapy： A Possible Treatment for Cancer）”的文章，研究结果显示，在小鼠暴露于高压氢舱10天之后，瘤体颜色变黑，有些瘤体消失，有些瘤体的底部缩小，而同时小鼠未受到任何损害。这是第一篇说明氢气有医疗效应的文章，但高浓度高压下氢气有爆炸的风险。
（二）氢医学在《自然医学》乘风起飞
事实上，人类在长期的生产和生活实践中早已发现一些含
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