第一章遗传相关性肝病
病例1珍贵的礼物：COACH
关键词：Abernethy，先天性肝纤维化，COACH
【病例介绍】
王某，男，22岁。因“发现肝功能异常1个月”于2021年7月20日入院。
1.现病史患者1个月前无明显诱因出现腹部不适，2021年6月22日就诊于河南某医院。腹部超声：肝实质弥漫性改变，胆囊壁毛糙并增厚、脾大并脾静脉增宽。6月24日就诊于北京某医院。化验：血常规示WBC3.41×109/L，PLT47×109/L；肝功能：ALT111U/L，AST111U/L，TBIL62.5μmol/L，DBIL26.52叫ol/L，ALP196U/L，GGT292.3U/L，ANA阴性，铜蓝蛋白26.1mg/dl（正常），HBV-DNA阴性。腹部CT：肝硬化，脾大，脾静脉、下腔静脉及双肾静脉纡曲、增宽，门静脉纤细，脾内低密度灶，考虑脾梗死可能。7月8日入住北京第二家医院，化验乙肝、丙肝、艾滋病、梅毒血清标志物均为阴性。行上腹部CT+CTA：肠系膜上静脉、脾静脉及双肾静脉纡曲、增宽；下腔静脉局部管腔稍增宽（约胸椎12椎体水平）；肝硬化，脾大，脾实质内低密度灶，考虑脾梗死；胆囊欠规整，囊壁稍毛糙；右侧心膈角区小淋巴结影。肝脏血管超声：肝静脉、下腔静脉未见明确异常；门静脉主干及左右分支管腔纤细。诊断为：肝硬化（原因未定），伴门静脉高压，给予易善复保肝治疗。为进一步明确诊断来我院就诊。门诊以“肝硬化”收入我区。自发病以来，精神一般，食欲尚可，夜眠尚可，小便色黄，大便未见异常；无鼻出血及牙龈出血，近3个月内体重无明显减轻。
2.流行病学史父亲为乙肝患者。该患者有密切接触史，否认输血及血制品应用史，病前3个月内无不洁饮食史。
3.个人史既往年幼时智商发育较正常人差，3岁时开口说话，考虑“构音障碍”，曾怀疑“脑病”但未系统诊治。无“伤寒、结核、猩红热”等传染病史，未发现“心、肺、肾”等脏器慢性病史。无手术外伤史，否认药物及食物过敏史，预防接种史不详。饮酒史3年，偶饮酒，量不大；吸烟3年，量不大，均已戒除。
4.家族史独生子女，否认家族遗传病史。
5.查体体温36°C，脉搏83次/分，呼吸18次/分，血压128/90mmHg，营养中等，发育正常，步入病房，自动体位，查体合作。神志清楚，精神尚可，应答尚切题，回答问题语速缓慢。定向力、记忆力、计算力基本正常。面色稍黄，全身皮肤巩膜轻度黄染，未见瘀点、瘀斑，肝掌阳性，未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平坦，未见腹壁静脉曲张，全腹软，无压痛、反跳痛，肝肋下未触及，墨菲征阴性，脾左肋下约200px可触及，质韧，无触痛，肝上界位于右锁骨中线第5肋间，肝、脾、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音3次/分，不亢进。双下肢无水肿。肱二、三头肌肌腱及膝、跟腱反射等生理反射存在，巴宾斯基征、布鲁辛斯基征、克尼格征等病理征阴性。扑翼样震颤阴性。
6.初步诊断肝硬化原因待查。
【诊治经过】
（一）诊治第一阶段一一肝脏血管畸形
1.2021年7月21日人院检查：Hb142.00g/L，N2.09×109/L，PLT52.00×109/L，WBC3.12×109/L，BLA82.1jimol/L，AST134U/L，ALT112U/L，AMY109U/L，腺苷脱氨酶23U/L，TBIL43.2μol/L，GGT287U/L，ALB39g/L，TBA31.0μol/L，DBIL18.8μol/L，ALB176U/L，HBsAg阴性，乙肝表面抗体（发光法）389.70IU/L，活动度85.2%，INR1.12，巨细胞病毒IgG抗体、巨细胞病毒IgM抗体阴性。腹部超声：肝实质弥漫性损害（肝硬化请结合临床）、脾大；门静脉异常（纤细）；胆囊继发改变；脾静脉扩张。心电图无异常。双肺CT平扫未见异常。肝脏硬度值（Stiffness）18.5kPa。腹部CT（图1-1）：肝硬化，巨脾；门静脉纤细，食管下段、胃底轻度静脉曲张，脾周静脉曲张，脾肾分流；脾内低密度灶，考虑脾梗死。胃镜：食管静脉曲张（轻）伴胃静脉曲张（Lei，gb，D0.3，Rf0），非萎缩性胃炎，幽门螺杆菌尿素酶快速检查（阴性）。头颅MRI：双侧额顶叶及左侧侧脑室三角区旁脑白质病变，缺血灶？
图1-1腹部CT及血管成像，提示门静脉纤细，脾肾分流
2.神经内科会诊意见头颅核磁白质可见少量缺血灶，但患者目前神经系统查体无阳性体征，可不予特殊处理，暂观察并定期复查。
根据血管成像表现，目前可以明确诊断为：Abemethy畸形，合并门静脉高压、脾功能亢进、高氨血症、肝损害。Abemethy畸形一般不伴随肝硬化，拟行肝组织病理检查，因患者肝硬化伴血小板低下，拟行经颈静脉肝脏穿刺病理检查。
（二）诊治第二阶段一一先天性肝纤维化
1.2021年7月27日患者行经颈静脉肝穿刺术，术程顺利。
2.2021年8月5日肝组织病理结果（图1-2）：考虑先天性肝纤维化，伴Caroli病，纤维化程度相当于S3～4期。免疫组化结果：HBsAg（-），HBcAg（―），CK7（胆管+），CK19（胆管+），mum-1（个别细胞+），CD34（血管+），CD68（+），CD10（+）。特殊染色：D-PAS（―），铜染色（+），铁染色（-）。肝小叶结构紊乱，局部假小叶结构形成。肝细胞区域性水样变性，散在点灶状坏死；肝窦内少量炎细胞浸润；汇管区扩大，纤维组织显著增生，纤维间隔易见，可见胆管扩张、数目增多，中等量炎细胞浸润，个别界板肝细胞坏死。
因病理诊断与临床诊断不相符，将病理片送至北京某医院进行病理会诊，支持诊断先天性肝纤维化伴Caroli病，建议基因检测。
（三）诊治第三阶段一一COACH综合征
1.2021年9月20日全外显基因检测结果回报：该样本在TMEM67基因发现两处复合杂合突变。第一个突变：c.652-1G>A chr8-94784816（splice-3），患者父亲未携带，根据ACMG指南，该突变可评级为致病变异（pathogenic）；第二个突变：c.1645C>Tchr8-94805495（p.R549C），评级为致病变异（pathogenic），家系验证结果显示其父杂合携带。
2.2021年9月22日再次重新复习颅脑磁共振影像（图1-3），提示中脑水平“磨牙征”，说明患者存在小脑蚓部发育不全。
（四）最终诊断
COACH综合征，Abernethy畸形，合并先天性肝纤维化、高氨血症、脾功能亢进（白细胞、血小板减少症）、门静脉高压、小脑蚓部发育不全。
图1-3颅脑磁共振提示中脑水平“磨牙征”
（五）随访情况
给予患者保肝、降低血氨治疗。6个月后随访，病情基本稳定。
【诊疗体会】
通过该例患者的诊断使我们学习了Abernethy畸形、先天性肝纤维化、COACH综合征3种疾病。诊断的过程步步深入，抓住每一步检查结果的疑点进一步检查，诊断思维缜密。特别是发现基因检测结果异常后，根据提示逐一甄别并重新阅读影像片，发现“磨牙征”，从而获得意外收获，明确诊断。
【专家点评】
本病例是由于发现肝功能异常而就诊的，在住院初期检查显示门静脉纤细，伴随脾肾分流，高氨血症，明确诊断Abernethy畸形。Abernethy畸形是1793年Abernethy对一例死因不明的10个月女婴尸体解剖时首次发现的疾病，根据门静脉血液是否进入肝脏将Abernethy综合征分为两型，I型指门静脉完全缺失，n型指肝脏有部分门静脉灌注伴门体静脉分流。Abernethy畸形的诊断主要依赖影像学检查，传统血管造影检查是诊断本病的金标准。目前对Abernethy畸形知之甚少，但近年来报道的数量增加，这可能是缘于成像技术的进步。Abernethy畸形临床表现多样，早期可无明显症状，体格检查可发现轻度肝功能异常，肝损伤严重者少见，随着病情进展，患者常会出现门体分流症状及肝功能失代偿，如高氨血症或肝性脑病、门静脉高压、脾功能亢进症、消化道出血、肝肺综合征、肺动脉高压等。
为进一步明确患者肝脏病理情况，为患者行经颈静脉肝穿刺（transjugular liver biopsy，TBLJ）病理检查，然而病理主要表现为先天性肝纤维化（congenital hepatic fibrosis，CHF），这与Abernethy畸形的肝脏病理表现主要是汇管区门静脉缺失、肝脏局灶性结节增生等并不相符，这种表现令人质疑。
CHF是1961年由Kerr等首先命名的，是一种组织病理学诊断，具有导管板畸形（ductal plate malformations，DPM）、门静脉发育不全和进行性肝纤维化的病理特征。其实CHF不代表单一的临床疾病，CHF普遍发现在多种纤毛病相关疾病中，包括Meckel-Gruber综合征、COACH综合征、先天性肾肝胰发育不良（renal-hepatic-pancreas dysplasia，RHPD）综合征等，多为常染色体隐性遗传疾病。研究发现部分CHF与PKHD1突变相关，目前已报道300多种PKHD1基因突变位点。
为进一步明确诊断进行了基因检查，结果并未发现PKHD1基因突变，却是TMEM67基因位点复合杂合突变，两个突变位点ACMG变异分级均为pathogenic分级，高度提示COACH综合征可能。
COACH综合征主要临床表现为肝脏CHF及小脑蚓部发育不全，目前研究发现TMEM67/MKS3的突变会导致COACH综合征，全球报道仅数十例。日本报道一例COACH综合征，患者为37岁女性，在5个月大时出现发育延迟，在7岁时出现智力低下，从22岁开始接受不明原因的肝病治疗，常规消化道内镜检查发现食管静脉曲张，37岁住进了广岛大学医院。CT提示门静脉高压和脾大，肝活检显示肝纤维化。脑磁共振图像显示小脑蚓部发育不全。因食管静脉曲张接受了内镜注射硬化剂治疗。另一COACH综合征报道为男性患者，6岁时发现肝功能不全，经肝活检诊断为慢性非活动性肝炎，13岁时第二次肝活检证实为CHF，30岁时进行了第三次肝活检，证实肝纤维化进展。除了CHF，尚发现小脑蚓部发育不全，从而诊断为COACH综合征。30岁时该男性因出现胃静脉曲张进行肝移植治疗。
回顾本病例，患者既往确实有神经系统表现异常，重新阅读颅脑磁共振影像，才发现以核磁中脑水平“磨牙征”（molartoothsign）为特征表现的小脑蚓部发育不良，结合肝功能异常、肝组织病理CHF表现、基因检测结果，明确诊断COACH综合征。提示我们，当遇到CHF患者伴小脑发育不全临床表现，应注意排除COACH综合征。
目前认为Abernethy畸形发病机制与胚胎发育异常有关，但发育异常原因尚未阐明，与基因突变相关性未见报道。有学者报道一例Abernethy畸形与PKHD1突变所致CHF及Caroli病伴行，该病例中两种畸形合并存在的潜在致病机制尚不清楚。本例患者发现Abernethy畸形与TMEM67突变所致的CHF及Caroli病伴行，这其中是否有关联性，也尚待进一步研究。
PKHD1基因编码4074个氨基酸组成的蛋白fibrocystin/polyductin（FPC）在肝脏中位于胆管上皮的初级纤毛，主要生理功能为调节胆管上皮分泌胆汁，还可通过促进细胞分化相关蛋白的表达，参与胆管分化成熟的过程。PKHD1基因突变会导致胆管细胞的FPC蛋白功能缺陷，使导管板发育畸形，但在CHF患者中，PKHD1基因突变检测率异常仅为42%～87%，随着基因检测技术的提升，不断发现多种基因突变与CHF发生相关。TMEM67基因突变也可引起初级纤毛结构或功能的缺陷，影响细胞的生长及功能，同样可发
