第1章 下丘脑-垂体-卵巢轴和月经周期的控制
Victor E. Beshay and Bruce R. Carr
1.1 引言
月经周期是各种激素协调作用的结果。它涉及许多内分泌腺相互作用及子宫内膜对激素的反应。月经周期是一个复杂的过程，许多方面仍未得到很好的解释。本章我们将研究中枢神经系统（即下丘脑和垂体）与卵巢间的相互作用对月经周期的调控，以及因此产生子宫内膜周期性的有序脱落。本章第一部分“月经周期”将回顾月经周期的各个阶段。第二部分“月经周期解析”中，将回顾下丘脑、垂体、卵巢和月经周期性变化。控制月经周期的关键激素包括促性腺激素释放激素（gonadotropin -releasing hormone，GnRH）、卵泡刺激素（follicle -stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇和孕酮（表 1 -1）。除了这些主要激素，还将讨论在月经周期中起作用的其他肽激素和非肽激素。这些激素将在第三部分“月经周期的内分泌调节”中讨论。
1.2 月经周期
月经周期可分为三个阶段：增殖期（卵泡期）、排卵期和分泌期（黄体期）。月经周期可根据其天数（月经第一天到下次月经前一天之间的天数）来描述。大多数人的月经周期是 25~30天，平均时间为 28天。月经周期的长短由增殖期决定，大多数女性分泌期天数保持不变，为 14天。月经频发是指月经周期少于 21天。相反，月经稀发是指月经周期超过 35天。月经期间失血量通常在 30ml左右，失血量超过 80ml（月经过多）被认为是异常。
增殖期从月经来潮开始，直到发生排卵。卵泡生成就发生在这个阶段。从要排卵的生长卵泡池中选择优势卵泡。在这个阶段，卵泡的生长取决于垂体激素，如 FSH。卵泡的生长还会导致其周围的颗粒细胞层分泌雌二醇，雌二醇可促进子宫内膜的增生。
排卵发生在 LH促进下卵泡生长的高峰点。在排卵前，卵泡直径会达到 20mm以上。然后，由于长期暴露于雌二醇，LH以正反馈方式从腺垂体释放。为了发生正反馈，雌二醇水平＞200pg/ml需持续约 50小时（图 1 -1）。在 LH峰值后约 12小时，释放出卵母细胞。为了让卵母细胞从卵泡中释放出来，需要激活几种蛋白水解酶和前列腺素，使得卵泡壁胶原蛋白被消化。待卵母细胞释放后，输卵管负责将其输送至等待受精的地方。
排卵后进入分泌期。在排卵过程中未随卵母细胞释放的剩余颗粒细胞增大并获得黄色的叶黄素（类胡萝卜素）。这些颗粒细胞称为黄体，主要分泌孕酮。排卵后 1周孕酮分泌达到峰值（图 1-1）。孕酮将增殖期子宫内膜转变为分泌期子宫内膜，为胚胎植入做准备。黄体的寿命及孕酮的产生取决于腺垂体持续的 LH支持。如果妊娠，人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）可维持黄体功能。但是，如果未妊娠，则会发生黄体退化，黄体转化为白色结缔组织，称为白体。黄体退化和随后的孕酮分泌减少，子宫内膜变得不稳定，并会出现子宫内膜脱落，标志着新的月经周期到来。
1.3 月经周期解析
月经周期的最初信号来自中枢神经系统，中枢神经系统相关的内分泌部分由下丘脑和垂体组成。
下丘脑仅占整个大脑的 0.3%，大小约 4cm 3，重约 10g。下丘脑尽管体积小，但包含许多负责调节内分泌、生育、代谢、体温调节、情绪反应和电解质平衡的核区（图 1 -2）。下丘脑因位于丘脑下方而得名。从侧面看，它与丘脑下前部、内囊和视束相邻。下丘脑形成第三脑室的侧壁和底。下丘脑的正中隆起延伸至腺垂体，并包含影响腺垂体产生激素的神经分泌神经元。下丘脑由外侧、内侧和脑室周围三个区域组成。每个区域都有几个神经核，其中弓状核与生育有关，弓状核负责 GnRH的合成。GnRH分泌至门脉垂体循环，进而到达腺垂体，影响 FSH和 LH从腺垂体释放。下丘脑还通过促甲状腺激素释放激素（thyrotropin -releasing hormone，TRH）影响甲状腺功能，通过促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin releasing hormone，CRH）影响肾上腺功能，以及通过促性腺激素释放激素（growth hormone-releasing hormone，GHRH）影响生长和代谢稳态。
脑垂体是一个豌豆大小的腺体，是最重要的内分泌腺，大小为12mm×8mm，重约500mg。
它位于第三脑室下方和蝶窦上方名为蝶鞍的骨腔中（图 1 -2，图 1 -3）。成年人脑垂体包括 2个主要部分：神经垂体和腺垂体。神经垂体是间脑向下生长与下丘脑相连的部分，而腺垂体是口腺的外胚层衍生物。垂体也可分为 2个主要叶：前叶和后叶。前叶相当于腺垂体，而后叶相当于神经垂体。不同的是，前叶和后叶的命名不包括漏斗部，漏斗部是从下丘脑延伸至垂体，其与神经垂体连接，并与正中隆起相连。腺垂体包含几种细胞类型：促性腺激素分泌细胞（负责 FSH和 LH的分泌）、促甲状腺激素分泌细胞［负责促甲状腺激素（thyroid -stimulating hormone，TSH）的分泌］、促肾上腺皮质激素分泌细胞（负责促肾上腺皮质激素的分泌）、促生长激素分泌细胞（负责生长激素的分泌）和催乳素分泌细胞（负责催乳素的分泌）（表 1 -2）。除这些激素外，腺垂体还可以分泌激活素、抑制素和卵泡抑制素，它们在月经周期的调节中发挥作用。神经垂体中有 2种细胞类型，它们能分泌抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）和缩宫素。下丘脑和腺垂体之间无直接神经联系，两者通过下丘脑 -垂体门脉系统进行交流。
图1-1 性激素水平的周期性改变
a.整个月经周期 FSH和 LH的周期性变化；b.雌二醇和抑制素的平均水平；c.月经周期中孕酮的平均水平。经许可，转载自 Mahutte NG， Ouhilal S， 2007. The hypothalamic -pituitary-ovarian axis and control of the menstrual cycle// Falcone T， Hurd WW. Clinical reproductive medicine and surgery. Mosby: Elsevier
图1-2 下丘脑、垂体、蝶鞍和门脉系统
弓状核是产生 GnRH神经元的主要部位。GnRH从正中隆起释放到门脉系统。脑垂体的血液供应来自颈内动脉。除弓状核外，下丘脑还包括视上核（SO）、视交叉上核（SC）、室旁核（PV）、背内侧核（DM）、腹内侧核（VM）、下丘脑后核（PH）、前乳头核（PM）、外侧乳头核（LM）和内侧乳头核（MM）。下丘脑的 3个区域是视前区（PA）、前下丘脑区（AH）和背侧下丘脑区（DH）。经许可，转载自 Mahutte NG， Ouhilal S， 2007. The hypothalamic -pituitary-ovarian axis and control of the menstrual cycle// Falcone T， Hurd WW. Clinical reproductive medicine and surgery. Mosby: Elsevier
女性的生殖腺由双侧卵巢组成。卵巢位于子宫两侧的骨盆中。育龄妇女的卵巢大小约为2.5cm×3cm×1.5cm。从侧面看，卵巢通过骨盆漏斗韧带连接到骨盆侧壁，该韧带包含供应卵巢的血管（卵巢动脉和静脉）。卵巢由皮质和髓质组成。卵泡位于皮质中，而髓质主要包含纤维肌肉组织和脉管系统。每个卵泡都由一个卵母细胞组成，卵母细胞被颗粒细胞层和卵泡膜细胞层包围。这些细胞层随着卵母细胞不同的成熟阶段而发生相应的变化。在卵巢皮质内，可以发现处于不同发育阶段的卵泡。卵泡发育的早期不依赖于中枢神经系统激素的产生，但卵泡发育的后期则与中枢神经系统产生的生殖激素有关。不断增长的卵泡将在颗粒细胞中产生雌二醇（表 1 -3）。排卵后，卵泡的残余细胞黄体化并开始分泌孕酮。颗粒细胞还负责分泌抑制素和抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）。
子宫在很大程度上是所有类固醇激素的靶器官。子宫是一个纤维肌性器官，前面是膀胱，后面是直肠。子宫可分为 2个主要部分：子宫体和子宫颈。子宫的中空部分有一层黏膜，称为子宫内膜。子宫内膜包括基底层和功能层，其中基底层负责子宫内膜的再生，功能层根据月经周期发生周期性变化。子宫内膜通常会随着月经周期前半段雌二醇水平的升高而增殖，而在月经周期后半段，子宫内膜会因孕酮的产生而进入分泌期。如果该月经周期没有妊娠，即缺乏 hCG，黄体不能维持孕酮的分泌，子宫内膜脱落，为新的月经周期和下一次妊娠做准备。
表1-3 卵巢主要类固醇激素的合成位点
1.4 月经周期的内分泌调节
GnRH是一种在下丘脑合成的十肽，在20世纪 70年代由 Schally和 Guillemin首次提出，他们也因此获得诺贝尔生理学或医学奖（图 1-4）。在妊娠 9~10周就可以在胎儿下丘脑中检测到 GnRH神经元。GnRH神经元起源于嗅觉区，后迁移至嗅觉基板，停留在下丘脑的弓状核中。然后下丘脑 GnRH神经元向垂体发送投射。GnRH神经元与嗅觉系统的关联可以在卡尔曼综合征中得到证明，其中 GnRH缺乏与嗅觉缺失相关。信息素是由一个个体分泌并被另一个个体感知的空气中的小分子，这提示信息素是 GnRH分子和嗅觉系统共同的起源。信息素可以解释在一起生活或工作的女性可能会在月经周期中发展同步的原因。
迄今为止，已在人体中检测到 3种类型的GnRH（GnRH -Ⅰ、GnRH -Ⅱ和 GnRH -Ⅲ）。在鱼类、两栖动物和原脊索动物中还描述了许多其他的 GnRH类型。GnRH -Ⅰ是典型的下丘脑激素，负责调节、合成和分泌垂体促性腺激素FSH和LH。GnRH -Ⅱ最早在脑组织中被发现，此后在许多其他外周组织，如子宫内膜、乳房和卵巢中被发现。Lamprey在 1993年首次描述了 GnRH -Ⅲ，Yahalom等在下丘脑神经元中发现了 GnRH -Ⅲ。但 GnRH -Ⅲ对人类的作用尚不清楚。GnRH -Ⅲ没有很强的促进 LH和 FSH释放的作用，但它已被证明对癌细胞有直接的抗增殖作用，并且有学者正在研究将其用作抗肿瘤药物。
GnRH -Ⅰ由 92个较大的氨基酸前体合成。合成后，GnRH -Ⅰ到达下丘脑的正中隆起，并以脉冲方式释放到门脉循环中。GnRH -Ⅰ分子的寿命非常短，因为它裂解迅速，半衰期为 2~4分钟。由于 GnRH -Ⅰ的快速裂解，GnRH -Ⅰ的外周血水平很难测定，与垂体作用也没有很好的相关性。
GnRH -Ⅰ作用于腺垂体，促使促性腺激素合成和储存，使促性腺激素从储备池移动到易于释放的点，并最终分泌促性腺激素。为了正确发挥这种作用，有必要以脉冲方式释放 GnRH。持续的 GnRH分泌会抑制 FSH和 LH释放，并通过腺垂体抑制 FSH和 LH基因转录。这是使用GnRH激动剂（如醋酸亮丙瑞林）抑制促性腺激素分泌的基础。GnRH的脉冲频率会因月经周期的不同阶段而发生变化。LH脉冲频率表明了GnRH脉冲分泌（表 1 -4）。
GnRH -Ⅱ与GnRH -Ⅰ的不同之处在于第 5、第 7和第 8位的 3个氨基酸。此外，与 GnRH -Ⅰ相比，GnRH -Ⅱ主要在脑部以外的地方表达，如人类胎盘。与下丘脑释放 GnRH -Ⅰ类似，GnRH -Ⅱ是以脉冲方式从胎盘释放。
pyro-Glu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2
图1-4 GnRH-Ⅰ化学式
经许可，转载自 Mahutte NG， Ouhilal S，
