第一章　华蟾素类药物的起源与研发历程
　　一、概述
　　蟾蜍属两栖纲蟾蜍科动物，蟾蜍科有 13属约 300种，我国产 2属 12种及亚种。蟾蜍属动物有 250多种，分布于世界各地，我国有近 10种，主要是大蟾蜍华西亚种、大蟾蜍中华亚种及黑眶蟾蜍 3种。“蟾蜍”之名，首见于《名医别录》，陶弘景注云：“蝦：有毒。主治阴蚀，疽疠，恶疮 名蟾蜍。”蟾蜍治疗疾病由来已久，其药性理论记载首见于我国第一部药物学专著《神农本草经》：“虾蟆，味辛、寒，主邪气，破癥坚血，痈肿，阴疮，服之不患热病。”
　　蟾蜍经加工可制成蟾皮、蟾酥、干蟾、蟾蜍头、蟾蜍胆、蟾蜍肝等名贵中药材，其中广泛应用于临床的主要有蟾酥、蟾衣、蟾皮。目前，研究较多的是蟾酥与干蟾皮。将蟾蜍科（ Bufonidae）动物黑眶蟾蜍（ bufo melanostictus schneider，图 1-1-1）或中华大蟾蜍（ bufo gargarizans Cantor，图 1-1-2）等的耳后腺及皮肤分泌的白色浆液，加工干燥制成蟾酥；蟾蜍去蟾酥、内脏后晒干之物则为干蟾皮。
　　图1-1-1　黑眶蟾蜍
　　图1-1-2　中华大蟾蜍
　　“蟾酥”一词源于《药性论》，入药的记载最早见于《药物本草》；现代药理学研究表明，蟾酥（图1-1-3）具有增强心肌收缩力、升压、抑制血小板聚集、增加冠状动脉血流、抗炎、抗辐射、抗肿瘤、降血压和麻醉等药理活性［1，2］。蟾酥为我国传统名贵中药，是国家重点保护的Ⅱ级野生药材，也是28 种毒性中药材品种之一，在国内外应用广泛。《中华人民共和国卫生部药品标准》（简称《部颁标准》）和《中华人民共和国药典》（简称《中国药典》）2015 年版88 个成方制剂（329 个批号）中均含有蟾酥。2015 版《中国药典》规定，“取蟾酥，捣碎，加白酒浸渍，时常搅动至呈稠膏状，干燥，粉碎”以炮制蟾酥粉，“多入丸散用，外用适量”［3］。根据《中华人民共和国禁止进出境物品表》规定，明确禁止蟾酥出境（不含配以微量蟾酥的成药）。
　　图1-1-3　蟾酥
　　临床上蟾酥类制剂主要以丹剂和丸剂为主，包括救心丸、六神丸、华蟾素、六灵解毒丸、生力雄丸、麝香保心丸、蟾酥注射液、肖金丹和梅花点舌丹等。以蟾酥为主药的“六神丸”驰名中外，具有清凉解毒、消炎镇痛的功效，临床用于烂喉丹痧、咽喉肿痛、喉风喉痈、单双乳蛾、小儿热疖、痈疡疔疖、乳痈发背、无名肿毒。德国将蟾酥制剂应用于冠心病临床治疗，日本以蟾酥为原料生产了救生丹［1，4］。目前蟾酥类制剂主治疮疡肿毒、乳痈、瘰疬、顽癣、鹅掌风、牙痛、风湿痹痛，疗效确切［ 5，6］，其抗肿瘤疗效显著，但也能杀伤正常细胞，且治疗窗窄，治疗剂量与中毒剂量接近［7］。
　　干蟾皮最早记载于《本经逢原》（“蟾皮，辛、凉，微毒”），又名“蛤蟆皮”（《医方约说》）、“癞蟆皮”（《中药材手册》）、“蟾王蟾皮”（《吉林中药词典》），是蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的皮，经方入药，目的多为以毒攻毒。现代医药学研究表明，干蟾皮中存在多种化学成分，具有抗肿瘤、抗乙型肝炎病毒等药理作用，临床用于治疗乙型肝炎、慢性气管炎、咽喉肿痛、痈肿疔毒等病症。近年来，蟾皮用于多种恶性肿瘤或配合肿瘤化疗、放疗治疗，不仅能提高疗效，还能减轻不良反应、改善血常规［8，9］。华蟾素就是中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干燥皮加工制成的。
　　二、蟾蜍来源药物的药物属性
　　（一）药物性味
　　蟾蜍味甘、辛、性温，有毒，文献记载如下：
　　明代李时珍的《本草纲目》：味甘，辛，温，有毒。
　　明代张介宾的《本草正》：味辛麻，性热，有毒。
　　明代倪朱谟的《本草汇言》：味辛苦烈，气热，有毒。蟾酥，通行十二经络、藏府、膜原、溪谷、关节诸处；疗疳积，消臌胀，解疔毒之药也。能化解一切瘀郁壅滞诸疾，如积毒、积块、积胀、内疔痈肿之证，有攻毒拔毒之功也。
　　《中华本草》：“味辛，性凉，有毒，归心、肝、脾、肺经”，能“解毒散结，消积利水，杀虫消疳”。
　　明代缪希雍的《本草经疏》：蟾酥，诸家所主，但言其有消积杀虫、温暖通行之功，然其味辛甘，气温散，能发散一切风火抑郁、大热痈肿之候，为拔疔散毒之神药，有毒，不宜多用，入发汗散毒药中服者，尤不可多。诸家咸云治小儿疳瘦，恐非正治，不宜漫尝也，即用亦（须）煅过者。若欲内服，勿过三厘。慎毋单使，必与牛黄、明矾、乳香、没药之类同用乃可。如疮已溃，欲其生肌长肉之际得之，作痛异常，不可不知也。
　　唐代甄权的《药性论》：蟾酥，其味辛、性温、有毒，具有开窍、解毒、消肿、镇痛、消疳等功效；脑疳，以奶汁调滴鼻中。常用于疔疮、痈疽、发背、瘰疬、咽喉肿痛、各种牙痛、小儿疳积等疾病。
　　清代张秉成的《本草便读》：蟾酥，善开窍辟恶搜邪，惟诸闭证救急方中用之，以开其闭。然服食总宜谨慎，试以少许置肌肤，顿时起泡蚀烂；其性可知。研末时鼻闻之，即嚏不止，故取嚏药中用之。此药止可外用，散痈疽，消疔毒，杀虫疮，却有功效耳。
　　清代黄宫绣的《本草求真》：蟾酥，味辛气温有毒，能拔一切风火热毒之邪，使之外出。盖邪气着人肌肉，郁而不解，则或见为疔肿发背、阴疮、阴蚀、疽疠恶疮，故必用此辛温以治，盖辛主散，温主行，使邪尽从汗出，不留内入，而热自可以除矣。性有毒，止可外治取效；即或用丸剂，亦止二、三、四厘而已，多则能使毒人。其用作丸投服，亦宜杂他药内，勿单服也。
　　（二）功能主治
　　蟾蜍具有解毒、消肿、强心、镇痛等功效，可治疔疮，痈疽，发背，瘰疬，慢性骨髓炎，咽喉肿痛，小儿疳积，心衰，风、虫牙痛。史书记载如下：
　　《日华子本草》：治蚛牙，和牛酥摩；治腰肾冷，并助阳气，以吴茱萸苗汁调敷腰眼并阴囊。
　　《本草衍义》：齿缝中血出，以纸纴子蘸干蟾酥少许，于血出处按之。
　　《医学入门》：主痈疽疔肿瘰疬，一切恶疮顽癣。
　　《纲目》：治发背疔疮，一切恶肿。
　　《本草正》：治风、虫牙痛，以纸拈蘸少许点齿缝中。
　　1. 蟾酥的功效　蟾酥主治小儿疳疾，脑疳。又可治背部疔疮及一切