第1章 绪 论
1.1 生物医学材料评价发展简史
早在20世纪50年代我国已经将高分子材料应用于临床，但是进展缓慢。据文献记载，1974年6月21～30日在天津召开了医用高分子材料、制品研制与应用座谈会，当时已经将高分子材料应用于气管插管、输血输液袋、人工皮肤、避孕工具等医疗器械产品，并且开展了人工心脏、人工心脏瓣膜、人工血液、人工肛门、人工肌腱、人工角膜等产品的研究。1982年12月23～26日在重庆召开了第一届全国人工器官及生物材料学术会议，这次会议主要是对医用高分子材料，特别是医用硅橡胶材料和聚氨酯材料的研究和应用，并且采用浸提液进行了生物学试验（急性毒性、皮内刺激、致热原）、溶血试验、姐妹染色体互换试验以及血液相容性试验，并且采用美国医药局制定的溶出物检测方法对医用硅橡胶材料进行检测控制，检测的指标有溶出物的透明性和外观，pH，铅、铬、锌、硫酸、磷酸、氨等含量，紫外吸光度，蒸发残留物。1983年卫生部药品生物制品检定所（现更名为中国食品药品检定研究院）按照国家科学技术委员会（简称国家科委，现更名为科学技术部）和卫生部（后与计生委合并成立卫计委，2018年改组为国家卫生健康委员会）的通知，承担了全国医用高分子材料、制品的标准制定和检定，并负责组织与领导全国的专业科研工作，进行统一规划和安排，并召集有关单位负责人和技术人员在北京召开了医用高分子材料质量标准和检定专业座谈会。1984年10月日本东京医科齿科大学医用器材研究所的今井庸二博士应卫生部药品生物制品检定所邀请，在所内做了生物医学材料（主要是高分子材料）生物相容性方面的学术报告，对高分子材料的溶出物试验、溶血试验、细胞培养试验、致癌试验等内容进行了介绍。我国医疗器械质量检测和生物学评价著名专家奚廷斐研究员在《国外医学：生物医学工程分册》1985年第一期上介绍了ISO牙科生物材料生物学评价标准草案的内容，在《国外医学：生物医学工程分册》1988年第一期上介绍了美国、英国和加拿大的毒理学和生物学专家制定的医用装置（当时医疗器械也称为医用装置）生物学评价指南。20世纪80年代在国家科委和卫生部的医用高分子材料、制品的标准制定和检定课题以及医用热硫化硅橡胶质量标准课题的支持下，在卫生部药品生物制品检定所（学术带头人奚廷斐）、上海第二医科大学生物医学材料研究室（学术带头人薛淼）、天津市医药科学研究所（学术带头人史弘道）、山东省医疗器械研究所（学术带头人王斌）、四川省劳动卫生职业病防治研究所（学术带头人吴增树）组成的研究团队参与下，对医用生物材料的评价参照国际标准和美国药典的医用塑料生物学评价方法进行了系统的研究，基本建立了我国生物材料的质量和生物学评价方法体系。
医用生物材料的评价在生物材料开始应用于临床时就已经考虑到其安全性问题，评价和材料的开发相互伴随不可分离，没有评价的材料是不可能应用于临床的，而且随着生物材料和医疗器械的发展，生物材料的评价方法和标准不断完善和细化，并且具有更好的操作性[1， 2]。早在1976年美国国会立法授权食品药品监督管理局管理医疗器械实行售前审批制度。随后1979年美国国家标准局和美国牙科协会发布《口腔材料生物学评价标准》，1980年英国标准协会（BSI）公布了牙科材料生物学评价的标准方法，1982年美国材料与试验协会发布《生物材料和医疗器械的生物学评价项目选择标准》，1984年ISO颁布《口腔材料生物学评价标准》，1986年美国、英国和加拿大的毒理学和生物学专家制定了《生物材料和医疗器械生物学评价指南》，1987年美国药典委员会发布了《医用塑料的生物学评价试验方法（体外）》，1988年又发布了《医用塑料的生物学评价试验方法（体内）》，1989年英国发布了《生物材料和医疗器械生物学评价标准》，1990年德国发布了《生物材料生物学评价标准》，1992年日本发布了《生物材料和医疗器械生物学评价指南》。ISO在1989年制定了《生物材料和医疗器械生物学评价标准》，共17个ISO 10993系列标准。我国也在1994年组团参加国际标准化组织并申请由观察员国成为正式会员国，并在1997年开始将ISO 10993医疗器械生物学评价系列标准转化成我国的国家标准，即GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准，成为我国医疗器械生物学评价的基本标准，也是目前我国广泛使用的生物材料和医疗器械生物学评价的标准体系。
1.2 生物医学材料评价内容和原则
生物医学材料的评价从材料的研发开始，研究的材料应满足临床预期用途的要求，因此在材料研究时应首先确定材料的理化性能满足要求，然后再进行生物学评价、临床前动物试验研究，*后进行临床研究。
1.2.1 理化性能评价
医疗器械产品通常是由部件构成的，部件是由材料制成的，高分子、金属、陶瓷等材料是医疗器械生产的基础原料，并且材料通常情况下不是医疗器械的生产商自己生产，而是由外部供应商提供。大部分器械生物相容性问题都是由器械的材料引起的。因此，对原材料的质量要求是生产合格医疗器械的基础，原材料质量控制的理化性能要求有：化学性能包括各种原料的化学组成、材料的各种提取物或萃取物、理化试验，水和异丙醇提取法、药典试验（这里指的是药典中塑料材料的理化检测方法）、红外分析鉴别、色谱表征分子量分布，添加剂和/或提取物分析、重金属分析、含水量等；物理性能包括硬度、密度、表面特性、颜色、透明度或浊度、强度（抗张强度/拉伸强度、弯曲强度、抗压强度）、热分析黏度、熔点、折射率等。
物理性能是医疗器械发挥其功能的基础，用于医疗器械的材料首先考虑其物理性能是否满足设计要求。通常认为器械的安全性取决于材料的化学性能，但也必须熟悉用于器械的材料的物理性能，物理和机械性能对于生物相容性也是十分重要的。
机械性损伤是发生在器械和接触的组织之间局部的、非特异性的、有害的反应，通过摩擦、挤压、栓塞、牵拉和穿透组织引起。摩擦可以导致组织之间的相互分离，形成皮下水泡或皮层裸露；挤压可以引起无弹性器械下方的组织肿胀；栓塞性材料可以导致水分和细菌的蓄积；当黏附性材料去除时牵拉组织，将表皮从皮肤上撕裂下来；由于切割或穿刺而穿透组织损伤细胞和细胞的分离；不能消化的颗粒物质可以引起肉芽肿或包裹在组织中。
机械性损伤的显微表现和化学性损伤一样，主要表现为炎症反应。这种损伤反映了组织和材料界面的相互作用，器械表面的特性起到了非常重要的作用。机械性损伤的大体表现通常都很明显，包括皮肤病、硬结、肉芽肿和囊腔等。机械性损伤的组织反应包括吞噬细胞和异物巨细胞的组织浸润，以及成纤维细胞产生胶原将材料包裹在囊腔内。由于毒性物质的渗出，化学性损伤的组织反应通常对称性地分布在样品的周围，而由于材料的几何结构，物理性损伤的组织反应通常是呈非对称性的。
机械性失效包括导致机体损伤或支持生命机制的器械失效，尽管机械性失效是器械的安全性问题，但通常认为不是生物相容性问题。
医疗器械的大部分部件是由为数不多的若干种材料制成的，常用的这些材料有水、不锈钢、高分子、弹性体、硅胶和天然纤维，另外生物来源的材料在医疗器械上的使用也在逐渐增加。这些材料将在本书后面的内容中叙述。
用于器械的材料与肌体接触发生相互作用，不仅引起机体的局部和全身生物学反应，肌体也会对生物材料产生作用导致材料降解，降解会导致材料物理和化学性能的改变。引起材料降解的途径有以下几种方式：水解（酸、碱、中性液体介质），氧化（腐蚀、链断裂），热解，光氧化，特异性酶催化的水解或氧化，复杂介质的作用（培养基、血清、血液、胃酸、尿液等），由机械断裂导致的链断裂。材料的毒性和生物相容性问题的化学基础与这些降解过程有密切的关系。从理论上来讲，材料的生物相容性可以通过对化学组成的分析进行评价，但事实上由于知识产权的保密和未知因素很难确定其化学组成。正如大家所知道的那样，没有一种塑料材料是纯的高分子，几乎所有的材料都因为无意的污染和有意的添加进行了改性。例如，来自纺织产业的纤维含有多种表面修饰剂，天然材料通常都不是纯品并且不同批次间差异较大，合成材料通常含有有机残留物，合金含有可滤出的微量元素。
由于这些变化因素，通常采用不同的试验方法确定材料的生物相容性。材料和活体组织的相互作用通过体内试验评价：如果材料对机体的不良作用很小或几乎没有不良作用，则认为材料具有生物相容性；如果有明显的不良反应则认为材料不具有生物相容性。三个因素非常重要：一是添加剂或污染物从材料中滤出的速度；二是添加剂丢失对材料的影响；三是添加剂或污染物的毒性。当出现阳性反应时，应进行化学分析确定其原因，并通过一定的加工过程或改变配方消除这种不良反应。医疗器械材料中可能的毒性物质有：残留单体、残留溶剂、降解产物、辐射产物、灭菌残留物、配方添加剂、无意污染物和细菌内毒素。
残留单体：聚合反应可产生不同分子量的聚合物，尽管单体是有毒性的，聚合物的毒性通常随着聚合度的增加而降低。残留单体通常是聚合不完全的结果，可以通过调节聚合条件控制残留单体的浓度。例如，聚氯乙烯中的残留氯乙烯单体可以按照《聚氯乙烯 残留氯乙烯单体的测定 气相色谱法》（GB/T 4615—2013）测定，残留量应不超过1μg/g。
残留溶剂：溶剂通常是医疗器械生产过程中的一部分。体外循环类产品是一次性使用的无菌医疗器械，是由几种甚至十几种塑料部件经黏合剂黏结组装而成，要求各黏结处要有一定的强度和良好的密封性能。体外循环类产品常用的化学溶剂主要有：二氯乙烷、二甲苯、四氢呋喃、环己酮甚至氯仿等。化学黏合剂主要是高分子材料的溶剂，例如，二氯乙烷是聚碳酸酯（PC）塑料的溶剂；二甲苯是聚苯乙烯（PS）塑料的溶剂；环己酮、四氢呋喃是聚氯乙烯（PVC）塑料的溶剂。因此这些溶剂对相应高分子材料具有较高的亲和性，通过对被黏结部位的溶解性起到黏结作用，采用这些化学黏合剂连接，部分黏合剂挥发，还有一些黏合剂结合到这些产品的内外表面，残留在产品中。在使用时这些物质从管道表面脱落进入体内，在很少量的情况下，经体内代谢排出体外，如果进入体内的量达到一定程度或蓄积，可导致器官损伤，引起不良反应，特别是对体质虚弱者、妊娠妇女或婴幼儿的危害会更大。
降解产物：材料在生产、灭菌、储存、使用和植入体内过程中可能会发生降解。例如，在生产过程中，加热可引起材料的热降解，聚氯乙烯对热特别敏感并释放盐酸，导致自催化解链反应。在灭菌过程中，聚四氟乙烯对辐照敏感，导致释放氢氟酸。储存的材料暴露在光线和氧气中可导致紫外降解或氧化。植入的材料特别是金属材料可发生腐蚀或生物降解。
辐射产物：γ辐照是医疗器械常用的灭菌方法，常用剂量是2～3Mrad（1rad = 10-2Gy）。辐照可导致材料的降解。常用于生产缝合线的聚乙醇酸极易被辐照破坏。大部分医用高分子会由于链断裂而导致分子量的下降。聚丙烯和其他聚合物可发生链断裂、交联和氧化。因此应采用辐照后的材料进行生物相容性试验。
灭菌残留物：环氧乙烷灭菌已经有很长的使用历史。环氧乙烷灭菌的优点是可在低温条件下进行并且灭菌设备不需要处理辐射源。环氧乙烷本身有毒，其降解产物2-氯乙醇和乙二醇也有毒性。有时即使经过长时间的解吸，有些材料仍不能将吸附的有毒环氧乙烷完全释放出去。因此采用环氧乙烷灭菌的医疗器械必须进行残留量检测，可按照《医疗器械生物学评价 第7部分：环氧乙烷灭菌残留量》（GB/T 16886.7—2015）的要求进行检测和评价。
配方添加剂：配方添加剂包括增塑剂、稳定剂、抗氧化剂、填充剂、催化剂、脱模剂、色素、抗静电剂、防腐剂、阻燃剂等。对于合成纤维和天然纤维采用各种表面修饰剂进行修饰。增塑剂可以使塑料中高分子链之间相互滑动，使材料具有柔顺性；稳定剂可以保护塑料免于热、氧和光线等的损坏；抗氧化剂可以保护材料避免氧化；填充剂可以增加塑料的体积并且有时可以改变机械特性；催化剂是促进或抑制聚合反应的小分子物质；脱模剂使得制品容易从模具中
展开
