第1章 基于人群的有组织服务筛查的意义
Sherry Yueh-Hsia Chiu，Chen-Yang Hsu
摘要：结直肠癌的发病率和死亡率的流行病学时间趋势显示，结直肠癌是全球主要疾病负担之一。为减轻这一负担，以死亡率指数为基础，采用分解法对基于人群的有组织服务筛查进行循证评估，从而早期发现结直肠癌，这是降低结直肠癌死亡率的有效途径。
根据人类发展指数（HDI）和西方国家结直肠癌死亡率分析，目前亚洲中低收入地区迫切需要开展结直肠癌人群筛查项目。为了在遗传易感性和家族史等风险背景下且在特定风险因素（吸烟、缺乏体育活动和代谢综合征等）呈上升趋势的亚洲国家能有效提供结直肠癌基于人群的有组织服务筛查项目，应考虑以人群筛查为基础的针对性的有组织服务筛查计划。这种针对风险因素的以人群为基础的筛查计划，可能因粪便血红蛋白（f-Hb）浓度的易检性而获益，因为通过粪便血红蛋白浓度检查可能已经获得了受检个体的疾病风险概况。
关键词：结直肠癌发病率；结直肠癌死亡率；基于人群的筛查项目；粪便血红蛋白浓度；基于高风险因素的针对性筛查
1.1 概述
1.1.1 基于人群的大规模筛查在减少结直肠癌风险中的作用
国际癌症研究机构（IARC）发布的GLOBOCAN 2018报告中基于20个国家或地区的数据预计的结直肠癌发病率和死亡率分析显示，全球结直肠癌新增病例超过180万，死亡病例88.1万。在常见癌症中，结直肠癌的发病率在男性中排名第三（10.9%），在女性中排名第二（9.5%）。结直肠癌死亡率在男性中排名第四（9.0%），在女性中排名第三（9.5%）。
一般可以通过三级预防手段降低结直肠癌的死亡率。改变生活方式等一级预防是通过消除导致结直肠癌发生的危险因素来降低结直肠癌的发病率，二级预防（如筛查）是通过筛查进展期腺瘤性息肉并切除以降低结直肠癌的发病率，三级预防是通过高质量的医疗和保健措施来降低死亡率。为降低结直肠癌的发病率和死亡率，目前*有效的方法是进行基于人群的结直肠癌有组织服务筛查。*近的一项研究（Lee et al.，2019）使用中国台湾地区癌症登记数据，将过去40年中结直肠癌的死亡率分解为结直肠癌的发病率和病死率，并按三个年龄段（＜50岁、50～69岁和≥70岁）进行分组，发现50～69岁符合筛查条件的人群死亡率显著降低，而其他两个未被纳入筛查的年龄组死亡率没有显著降低。这些成果归因于通过筛查实现的早期诊断，这在很大程度上降低了病死率。另一方面，筛查计划导致肠癌发病率在短期内有上升趋势，相对于那些未筛查者，50～69岁符合筛查条件的人群早期诊断的时间提前了。由于生物学上的合理性及老龄化因素，青壮年组和老年组的发病率都有上升趋势，其超过了由于结直肠癌治疗方面的医学进步而提高的三级预防水平所导致的病死率的降低幅度。
1.1.2 结直肠癌疾病负担的流行病学指标分析
死亡率和发病率是广泛用于评估结直肠癌疾病负担的两个基本指标。死亡率和发病率高的地区被认为是受结直肠癌威胁的地区。然而，由于结直肠癌发病率和生存率之间的相互影响，这两个指标在评估结直肠癌状态时互相干扰。此外，在实施大规模筛查计划的国家，这两个指标可能会产生误导信息。随着筛查计划的推出，结直肠癌的发病率预计将增加，因为该计划使肿瘤病变的早期诊断时间提前了。与那些有临床症状后进行诊断从而确诊的早期结直肠癌患者相比，这些通过筛查确诊的无临床症状的早期结直肠癌患者预后较好、生存期较长，持续实施筛查计划后结直肠癌死亡率将会降低。
因此，进行结直肠癌筛查有望降低人群结直肠癌死亡率。在评估与筛查获益相关的发病率和死亡率的时间趋势时，目标人群应限于符合条件的参加结直肠癌筛查的受试者，即50～69岁的受试者。由于筛查计划带来的收益只在该年龄组的受试者中得到证实，在实施大规模筛查计划的地区，这两种常见的流行病学指标在不同年龄组的潜在获益人群中表现不同。在此结论的基础上，使用粗死亡率和发病率来评估实施大规模筛查项目地区的结直肠癌疾病负担会产生误导性的结论。年龄标化患病率是流行病学中*常用的指标之一，它同样也导致了基于相同理由的误导性结果。
如果将肿瘤病变演变相关的时间框架叠加到筛查计划的实施中，会使得死亡率和发病率在评估结直肠癌的疾病负担方面更加困难。在实施大规模筛查计划的早期阶段，可能会观察到结直肠癌死亡率和发病率的短暂激增。
图1.1显示了年龄≥30岁人群的结直肠癌死亡率、发病率和病死率的发展趋势。在提供全民健康保险（1995年）（Chan，2010）之后，筛查计划带来的获益导致死亡率和发病率在1995年左右急剧上升。在2004年筛查计划实施后，观察到结直肠癌发病率短暂增加，2009年项目全面实施后，这一趋势更加明显（Chiu et al.，2015；Chou et al.，2015）。与发病率急剧上升相比，1995年以后死亡率保持稳定。图1.1c显示病死率持续下降。
图1.1 中国台湾地区30岁及以上人群的结直肠癌死亡率（a）、发病率（b）和病死率（c）
图1.2、图1.3和图1.4分别显示了青壮年组（＜50岁）、中年组（50～69岁）和老年组（≥70岁）结直肠癌死亡率、发病率和病死率的发展趋势。如图1.2a、b所示，虽然青壮年组疾病负担较低，但青壮年组也有类似的增长趋势。老年组结直肠癌发病率的发展趋势如图1.4所示，上升趋势相似，但死亡率自1995年以后趋于平稳。
图1.3显示了中国台湾地区结直肠癌筛查计划的目标人群（50～69岁）结直癌的死亡率、发病率和病死率。2004年和2009年结直肠癌发病率的增长更为显著（图1.3b），这是大规模筛查所导致的结果。值得注意的是，与2004～2012年中期疾病负担的急剧上升相反，在2004～2012年后期疾病负担有下降趋势。结直肠癌发病率的短暂急剧上升体现了大规模筛查计划积极发现疾病的过程。虽然这些结直肠癌患者是通过筛查确诊的，但是其已经接近临床症状发生的时间，因此相应时期的死亡率波动较大。在前期过后，随着筛查计划的持续实施，观察到该年龄组的死亡率呈下降趋势。
图1.2 中国台湾地区50 岁以下人群的结直肠癌死亡率（a）、发病率（b）和病死率（c）
图1.3 中国台湾地区50～69岁人群的结直肠癌死亡率（a）、发病率（b）和病死率（c）
图1.4 中国台湾地区70岁及以上人群的结直肠癌死亡率（a）、发病率（b）和病死率（c）
从上述分析可见大规模筛查对死亡率和发病率这两个主要流行病学指标的影响。筛查计划的益处需通过充分考虑计划实施时间和对参加筛查人群的充分长期随访来评估。该方法可以量化发病率和病死率对结直肠癌死亡率的贡献比例。
为了解决这些问题（Lee et al.，2019），在考虑到按年代实施的总人口干预措施下，将死亡率分解为发病率和病死率。与1994～2003年相比，2004～2013年青壮年组（50岁以下）和老年组（70岁及以上）的死亡率分别增加了15%[95%置信区间（CI）10%～21%]和8%（95%CI 6%～11%）。而筛查计划目标人群（50～69岁）的死亡率降低了7%（95%CI 5%～9%）。基于这些结果，Lee等进一步量化了与结直肠癌死亡率相关的因素及发病率和病死率的比例。结果表明，在实施中国台湾地区结直肠筛查计划的中年组中，发病率升高导致死亡率升高了23%（95%CI 21.7%～24.2%）。另一方面，由于筛查计划带来的早期发现和有效治疗，病死率降低了28.3%（95%CI 26.1%～30.4%），抵消了由筛查计划导致的死亡率提升。
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