第一章 癫痫的西医诊疗现状
国际抗癫痫联盟（ILAE）在2005 年提出了癫痫的概念性定义：癫痫是一种以具有持久的致痫倾向和相应的神经生物、认知、社会心理等各方面后果为特征的脑部疾病。这一定义强调了持久的致痫倾向，反复发作的易感性，以及神经、精神方面的并发症，现在仍被众多学者普遍引用。随着医学的发展，对癫痫定义的争论持续且激烈，正因为癫痫的复杂性、多样性及与脑功能密切的相关性，在过去几十年里，国内外癫痫学界从遗传学研究、药物研究和癫痫外科等各种角度去剖析癫痫，剖析人类的大脑，以期望达到控制癫痫发作的目的，并且取得了很多的成果。本章将描述近期癫痫的研究成果。
一、流行病学及疾病负担
癫痫是全球性健康问题，共5000 万～7000 万患者，占全球疾病负担的0.75%。全球每年的发病率和患病率分别为50/100 000 和700/100 000。估计每年有240 万患者新诊断为癫痫，据统计，2019 年癫痫损失约1300 多万残疾调整生命年（disability-adjusted life years，DALY）。接近80%的癫痫患者生活在中低收入国家（如东南亚、拉丁美洲、撒哈拉以南的非洲），社会资源有限，这些地区的新诊断患者数量达到高收入地区的2 倍。低收入国家的癫痫患者约3/4 获得合理的抗癫痫药存在困难。另外，对癫痫的概念认识错误、病耻感、歧视等问题仍然是较医学照料不足更加严峻的全球问题。
随着亚洲经济活跃和人口增长，近年来癫痫患者的流行病学和医学照料状况发生急剧变化。亚洲患病率为（1.5～14.0）/1000，不同国家存在差异，如中国大陆患病率为（4.6～7.0）/1000、发病率为（28.8～35.0）/100 000，日本分别为（2.4～40）/1000 和（24～53）/100 000，印度分别为（3.0～11.9）/1000 和（38.0～60.0）/100 000。与西方国家相比，亚洲癫痫高发病率的原因可能与中枢神经系统感染流行和外伤性脑损害有关。亚洲患者的高发年龄段为儿童期和成年早期，不同于发达国家的高峰年龄（儿童期和老年期）。根据国际抗癫痫联盟的癫痫分类标准，亚洲报告的癫痫发作类型分别为全面性发作50%～69%，局灶性发作31%～50%，症状性癫痫22%～53%，特发性癫痫4%～42%，隐源性癫痫13%～60%。
与非癫痫患者相比，癫痫患者共患心理精神障碍的概率更大，其中共患焦虑、自杀观念和抑郁报告*多，1/3 的癫痫患者共患焦虑或抑郁，成为影响患者生活质量的重要负面因素。一项加拿大的研究发现，癫痫患者的自杀发生率（25%）明显高于其他患者（13.3%）。但精神障碍共患病的漏诊和治疗不充分是广泛存在的现状。另外，癫痫患者容易共患躯体疾病，导致医疗费用增加。研究发现，我国台湾地区癫痫患者患中风的风险增加了3 倍。认知功能障碍，包括记忆力下降、反应迟钝、注意力缺陷，常与癫痫共患。上述问题在临床评估时值得关注。
癫痫患者过早死亡明显高于普通人群，特别在诊断后*初两年。癫痫病因和持续癫痫发作是癫痫患者过早死亡的危险因素。中国农村地区癫痫患者过早死亡是普通人群的3 倍，标准死亡率为4.92%，惊厥性癫痫病死率为2.97%，溺水和年龄（10～29 岁）可增加意外过早死亡的风险。癫痫发作相关的死亡风险，亚洲地区明显高于欧美地区。控制癫痫发作是预防过早死亡的重要手段。
癫痫性猝死（SUDEP）是重要的癫痫致死原因之一。儿童发生率为0.2/（1000 人 年），成人为1.0/（1000 人 年）。难治性癫痫患者发生率高达（2.46～5.94）/（1000 人 年），占死因的14.7%～17.4%。亚洲相关研究甚少，丁玎团队报告中国农村地区很可能SUDEP的死亡率为1.0%，而慕洁团队在队列研究报告的SUDEP 死亡率为14%，可见癫痫死因地区差异较大。韩国研究报告癫痫发作未控制和多药联合治疗是SUDEP 的重要危险因素。反复发作的全身性强直-阵挛发作（GTCS）比其他发作类型具有更高的SUDEP 风险。提高难治性癫痫患者的发作控制率，特别是GTCS，教育患者避免溺水、合理治疗共患抑郁焦虑等措施有利于减少过早死亡的风险。
因发作相关的驾车事故，癫痫患者常被禁止驾驶，但限制驾驶往往影响癫痫患者的工作能力和生活质量，各国对癫痫患者取得驾驶证需要的无发作年限尚不一致，如英国需无发作至少12 个月，日本、韩国至少2 年，新加坡需达到无发作3 年且停药至少1 年，印度和泰国无相关限制；而在我国，终身禁止，但不少活动性癫痫患者仍继续驾驶。故处理癫痫患者驾驶问题仍很棘手，需平衡考虑患者及公众的安全和患者需求及生活质量两个方面的因素。
癫痫的治疗缺口在不同地区和国家差异较大，全球平均为56.0%，亚洲为64.0%，拉丁美洲为55.4%，非洲为49.0%。城乡差距也非常显著，城市为46.8%，乡村为73.3%。我国推行六省抗癫痫教育项目成效显著，治疗缺口由62.6%降为49.8%。
癫痫的治疗管理水平在不同地区和国家间存在很大差异。我国已颁布两版癫痫诊治的临床指南，从药物治疗看，第一代抗癫痫药在国内均可获得，第二代抗癫痫药也得到广泛应用，第三代抗癫痫药（如拉考沙胺和吡仑帕奈）2019 年以来也依次上市。还有一些特殊药物（如大麻类药物）也用于某些癫痫综合征。但目前临床处方*常用的仍是传统抗癫痫药，如卡马西平和丙戊酸钠。
癫痫手术是治疗耐药性癫痫的重要手段之一。我国各省均有具备开展癫痫手术的医院，每年癫痫手术量约为2500 台，全国范围内常规开展专业培训，手术量逐渐增加；香港地区3个中心，年手术量约150 台；台湾地区3 个中心，年手术量大于800 台。亚洲其他国家，如日本43 个中心，年手术量大于400 台；韩国17 个中心，年手术量300～400 台；印度2个中心，年手术量约1200 台。
生酮饮食治疗在亚洲多个国家开展，包括中国、日本、韩国、印度、泰国、菲律宾，疗效同西方国家一致。生酮饮食因其疗效肯定，将成为更多患者的治疗选择。
研究发现，与SUDEP 相关的前十位危险因素依次为：①每年≥3 次GTCS 发作；②近一年≥13 次发作；③未采取抗癫痫药治疗；④3 种抗癫痫药治疗；⑤近一年≥3 次GTCS发作；⑥近3 个月11～20 次GTCS 发作；⑦起病年龄0～15 岁；⑧智商（IQ）＜70；⑨每年更换3～5 种抗癫痫药；⑩*近一次就诊采用≥3 种抗癫痫药。以上任何两个危险因素同时出现，SUDEP 风险成倍增加。学者们通常考虑SUDEP 主要的病理生理基础是中枢性呼吸循环衰竭，回顾性MRI 研究发现，SUDEP 病例小脑内侧和外侧灰质容积明显丢失，导水管周围灰质、左侧丘脑内侧和后部、左侧海马、双侧后扣带回也出现容积丢失。另外发现，双侧杏仁核、内嗅皮质和海马旁回，特别是胼胝体下区容积增大。在SUDEP 高危组（每年≥3 次GTCS 发作）也发现了双侧杏仁核、内嗅皮质和海马旁回容积增大。这些容积丢失的区域是恢复呼吸循环的重要脑区，容积增大的区域触发了低血压或阻碍了呼吸模式。惊厥发作停止后立即或延迟出现的呼吸暂停，持续至少5 秒，这种现象称为惊厥后中枢性窒息（post-convulsive central apnea，PCCA）。该现象不常见，可发生在局灶性癫痫或全面性癫痫，若伴随心搏骤停，提示脑干功能障碍，可导致SUDEP。惊厥后中枢性窒息可能是预测SUDEP 的生物学标记。
二、病因学进展
（一）遗传学
遗传学病因：癫痫分子遗传学研究的历史可以追溯到20 年前，全基因组分析、连锁分析、靶向候选基因研究及下一代测序等基因研究技术不断更新、发展及应用。随之而来的是，越来越多的癫痫相关基因被发掘并应用于临床诊断。例如，近年广州医科大学神经科学研究所廖卫平教授及其团队研究发现的“同一基因的不同突变类型、突变位点可以导致不同的癫痫类型及相关疾病”这一理论，从基因的角度为癫痫综合征的诊断指明了方向。
随着医学技术、医学相关科学的发展，发现遗传研究与临床的联系愈发密切。目前已确认了遗传性癫痫的致病基因绝大多数是由编码离子通道或其辅助亚基的基因病变所致。例如，编码钠离子通道的SCN1A-SCN11A 基因，编码钾离子通道的KCNQ2、KCNT1 基因，编码钙离子通道的CACNA1G、CNCNA1H 基因等，以及非离子通道基因——氨基甲基转移酶（AMT）、突触融合蛋白结合蛋白STXBP1。此外，以癫痫发作为表现的部分遗传代谢性疾病也明确存在基因突变。例如，线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作患者是由基因位点A3243G 突变所致；齿状核红核苍白球路易体萎缩症是由DRPLA 基因中不稳定的三核苷酸序列（CAG）n 的杂合性扩增所致。明确这些基因位点的突变，能够指导临床用药。
基因组测序的快速发展，使研究人员、临床工作者对基因组有了更加全面的了解，能专注于罕见的变异型癫痫的研究，对患者进行相关癫痫基因测序或全基因组测序能够协助病因的诊断，从而指导临床用药及判断患者的癫痫发作控制效果及预后。
在癫痫相关基因学中，药物基因学旨在检测个体的遗传背景如何影响药物疗效，为癫痫患者提供精准化的治疗，如CYP2C19 等位基因缺乏的患者，对苯巴比妥的清除率会降低，该类患者宜加大药量或协同用药。基因突变建模则旨在建立有效的模型系统，从而为癫痫的发生机制、药物研发提供新的方向。目前除常见的将突变基因嵌入单细胞模型外，还有近期新提出的网络模型、全动物模型，新模型的创新及发展，弥补了既往传统实验室模型的缺陷，能够更精准地研究癫痫的神经元网络。
（二）免疫学
免疫介导的神经系统疾病，广义上包括急性播散性脑脊髓炎（acute disseminatedencephalomyelitis，ADEM）、Rasmussen 脑炎、系统性自身免疫性疾病（如结节病和系统性红斑狼疮）、神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）和自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）。癫痫是这类疾病的重要临床表现之一。循环的抗神经原抗体是PNS 和AE 不同亚型的生物学标志物，为临床医生鉴别诊断和认识病理生理机制提供了线索。
根据抗体种类不同，与PNS 和AE 相关的癫痫分三类。第一类是作用于细胞核或细胞质蛋白的抗体，如Hu、Ma2 或CV2/CRMP5，通过T 细胞介导神经元不可逆性损伤，触发与肿瘤相关的免疫反应。临床上常表现为边缘叶脑炎，特征为意识障碍、顺行性记忆障碍、情绪障碍和癫痫发作。免疫治疗对这类癫痫的效果不佳。第二类是细胞表面抗体介导的免疫反应，如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体抗体，这类免疫反应与肿瘤关系不太密切，常由病毒感染诱发。患者起病年龄较轻，常伴有其他自身免疫性疾病。富亮氨酸胶质瘤失活1 蛋白（LGI1）抗体也属于这一类，临床上伴随肿瘤的少见，而与其他免疫球蛋白IgG4介导的疾病相似，往往伴随特异性人类白细胞抗原（HLA）单倍体阳性。抗体介导的大脑网络破坏，是致痫性形成的可能机制，早期免疫治疗可有效控制癫痫。第三类是细胞间突触抗原抗体，如谷氨酸脱羧酶65（GAD65）。临床表现为慢性进展性颞叶癫痫，罕见伴发肿瘤但通常对免疫治疗无效。
1. 抗NMDA 受体抗体脑炎 这是较早认识的抗体相关脑炎，年轻女性常见，临床表现较为刻板，病毒感染样前驱症状，继而出现精神症状和认知障碍，后期依次出现反应性下降、易激惹、肌紧张、自主神经功能异常及运动障碍。3/4 的患者会出现癫痫发作，通常早期即出现，可表现为局灶性发作或全面性发作。发作期症状学可表现为颞叶的、颞叶外的，或多灶性的。由此可见，抗NMDA 受体抗体相关脑炎与经典的边缘叶脑炎相比，皮质功能障碍更加弥漫。文献报道的多数癫痫发
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