第1章医疗器械临床试验管理规范
　　医疗器械是从事临床医疗诊断与治疗的必备手段，是发展现代临床医学的重要基础，直接关系到患者的生命与健康。因此，医疗器械必须经过严格的安全性和有效性评价后方可上市，用于疾病的诊断与治疗。
　　医疗器械临床试验是指在经资质认定的医疗器械临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全性和有效性进行确认或验证的过程。因此，临床试验的特征是根据有限的患者样本得出研究结果，对未来具有类似情况的患者总体做出统计学推断，以确认某一被试产品是否具有预期的安全性和有效性。由于临床试验直接涉及患者，因此，在考虑临床试验的科学性的同时，还应更多地考虑到受试者的权益。因此，医疗器械临床试验既有法规方面的考虑，又有科学性和伦理学方面的考虑。
　　我国在2000年颁布了《医疗器械监督管理条例》，继而公布了《医疗器械临床试验规定》（局令第5号）、《医疗器械注册管理办法》（局令第16号）等法律法规。从2014年开始，我国多次发布更新了关于医疗器械分类、试验规范等指导原则，指出医疗器械准入市场前应当通过临床试验，同时提出了医疗器械临床试验的基本要求、具体办法及实施细则，从而规范了我国医疗器械临床试验的开展。2022年3月24日，经国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会组织修订，《医疗器械临床试验质量管理规范》发布，并于2022年5月1日起施行。
　　本章主要叙述国内外医疗器械临床试验管理和医疗器械注册对临床试验资料的要求等规定，并重点就医疗器械临床试验设计中的统计学问题进行讨论，使企事业单位、法规注册部门及医疗器械临床试验工作者能基本了解医疗器械注册在临床试验管理方面的要求。
　　一、美国医疗器械临床试验管理
　　美国是国际上最早对医疗器械临床试验进行规范化的国家。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）美国联邦食品、药品和化妆品法案520（g）和医疗器械安全法有“研究器械豁免”（investigational device exemption，IDE）法规，对医疗器械临床研究提出了要求。IDE是美国FDA对医疗器械进行上市前审批（premarket approval application，PMA）和510（k）审查过程中一个重要环节，它涵盖了医疗器械临床研究（clinical investigation clinical trial）的规定。IDE要求通过实施临床研究获得产品的安全性和有效性资料。
　　（一）临床研究法规
　　IDE法规对临床研究进行了规范，明确了哪些医疗器械需要进行临床研究，以及如何进行临床研究。在IDE法规要求下，制订了良好的临床实践规范（good clinical practice，GCP），进一步明确了如何进行临床研究。随后，欧盟和日本也相应制订了与美国类似的GCP原则。IDE法规含有如下内容：①有重大风险及无重大风险的医疗器械临床研究的要求；②如何完成IDE申请；③保护受试者权益，建立伦理委员会（Ethics Committees，EC）或学术审查委员会（Institutional Review Boards，IRBs）；④规定申办者、监查员和研究者的职责。
　　在执行IDE法规时，还需要特别注意：在临床研究中需要有科学证据支持器械的有效性；需要有很好的病历档案；需要有准备上市的器械的使用说明，如手术方法及经验。
　　（二）临床研究分类和要求
　　按IDE要求，任何一个医疗器械在进入临床研究前都要向美国FDA进行申请。也就是说在美国不经过适当的FDAIDE要求的程序及审批，就不能进行医疗器械的临床研究。图1-1和表1-1是IDE对不同风险医疗器械进行临床研究的分类和要求。
　　（三）具有重大风险的医疗器械临床研究
　　具有重大风险的医疗器械除得到IRBs批准外，还必须向美国FDA提出申请，得到美国FDA批准后才能进行临床研究。向美国FDA申请的资料应包括以下内容和要求。
　　1.申办方的名称和地址。
　　2.前序研究的研究报告。
　　3.研究计划。
　　4.对器械制造、加工、包装、储存和安装过程中所用的方法、设备和管理过程的描述。
　　5.研究者协议的范本及一份包含所有研究者姓名和地址的清单。
　　6.出具一份声明，证明所有研究者都已经签署了研究者协议，所提供的研究者清单中已经包含了所有预计参加的研究者，如果后续有新的研究者加入研究，则新加入的研究者必须提前签署研究者协议。
　　7.一份记录IRBs名称和地址的清单，清单中要包含所有已申请和预计申请进行该研究审核的IRBs，并针对IRBs的研究相关活动出具声明（如适用）。
　　8.所有参研机构的名单。
　　9.如果需要对器械收取一定费用，需要明确标准并且提供解释说明，证明以上出售不构成商业化。
　　10.不再需要提供21CFR25.40要求的环境评估文件及21CFR25.30和25.34要求的绝对排除声明。
　　11.所有器械标签的复印件。
　　12.所有知情同意书的复印件及所有按照21CFR5人类受试者保护条款的要求需要提供给受试者的相关信息材料的复印件。
　　13.按照美国FDA对于IDE申请审核的要求提供的其他文件，之前根据21CFR812部分提交给FDA的信息可参考纳入。
　　以上仅是基本要求，根据器械的复杂程度和具体情况，可能还有增加。
　　在临床研究中，若临床研究方案发生重大变化，要向美国FDA申报，并取得美国FDA的同意。
　　在所有510（k）审查中约有20%的医疗器械需要提交临床研究资料。510（k）中的医疗器械临床研究资料只是为了证明其与另一上市的器械具有相同的性能。美国FDA不认为510（k）中的临床研究资料能证明该器械是绝对安全和有效的。
　　对于不同分类的医疗器械，临床研究资料在安全性和有效性方面应等同或优于另一同样用途的已上市器械的要求是不同的。如要制订外科用腹腔镜的等同性就不需或仅需少量的临床研究资料；相反，要证明植入式心脏起搏器的等同性就需要大量临床研究资料。
　　对于PMA的医疗器械，必须要有临床研究资料，以证明该类器械的安全性和有效性。
　　二、欧盟医疗器械临床试验管理
　　（一）法律法规
　　欧盟目前已颁布实施的医疗器械指令有3个，具体如下。
　　1.有源植入医疗器械指令（EC-Directive90/385/EEC） 该指令适用于心脏起搏器、可植入的胰岛素泵等有源植入类医疗器械。
　　2.医疗器械指令（EC-Directive93/42/EEC） 该指令适用于除90/385EEC指令和98/79EEC指令规定以外的一般医疗器械。
　　3.体外诊断医疗器械指令（EC-Directive98/79/EEC） 该指令适用于血细胞计数器、妊娠检测装置等体外诊断用医疗器械。
　　2017年5月5日，欧盟官方期刊（Official Journal of the European Union）正式发布了欧盟医疗器械法规［REGULATION（EU）2017/745 on Medical Device，简称“MDR”］。MDR将取代Directives90/385/EEC（有源植入类医疗器械指令）和93/42/EEC（医疗器械指令）。按照MDR的规定，此项法规于2017年5月26日正式生效，自2020年5月26日起适用。
　　（二）器械分类
　　欧盟将医疗器械指令（EC-Directive93/42/EEC）中适用的医疗器械产品按其性质、功能及预期目的不同进行分类。该指令第九项条款和附录Ⅸ中规定了医疗器械管理类别的分类规则。医疗器械被划分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ4个类别，广义上讲，低风险性医疗器械属于Ⅰ类，中风险性医疗器械属于Ⅱa类和Ⅱb类，高风险性医疗器械属于Ⅲ类。以下是各类别产品的举例。
　　1.Ⅰ类医疗器械 普通医用检查手套、病床、绷带。
　　2.Ⅱa类医疗器械 手术用手套、B超、输液器。
　　3.Ⅱb类医疗器械 缝合线、接骨螺钉。
　　4.Ⅲ类医疗器械 冠状动脉支架、心脏瓣膜。
　　MDR出台后，医疗器械仍然分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ4个类别，详细分类可参考MDR附录Ⅷ。
　　（三）为获取CE认证而申请的临床研究
　　该类临床研究的申办方应向将进行临床研究的欧盟成员国（以下简称“相关成员国”）提交申请书，并随附MDR附录XV第Ⅱ章中所述的文件。在收到申请之日起10天内，相关成员国应按照附录XV第Ⅱ章的要求告知申办方该临床研究是否处于本法规范围内，以及申请档案是否完整。
　　当相关成员国发现提出申请的临床研究未处于本法规范围内或申请未完成，应当通知申办方，并给出最多10天的时间限制，供申办方表达其意见或完成申请。具有合理理由的情况下，相关成员国最多可将这一期限延长为20天。若申办方在期限内未发表意见或未完成申请，则该申请将视为失效。不管临床研究是否处于本法规范围内、申请是否完整，相关成员国均应在收到申办方的意见或所要求的额外信息后的5天内通知申办方。
　　申办方可在下列情况下进行临床研究。
　　1.对于分类为Ⅰ类的研究型器械或分类为Ⅱa和Ⅱb的非侵入式器械，除非国家法律另有说明，或相关成员国伦理委员会根据国家法律公布过针对整个成员国有效的临床研究负面评价，否则可在上述确认日期到期后立即开展临床研究。
　　2.对于除上所述的其他器械外，相关成员国需于上述确认日期后的45天内向申办方发出授权通知（成员国可将此期限延长20天以便进行专家咨询），收到授权通知后，申办方方可开展临床研究，前提是相关成员国伦理委员会未根据国家法律公布过针对整个成员国有效的临床研究负面评价。
　　三、我国医疗器械临床试验管理
　　（一）医疗器械临床试验要求
　　未在境内外批准上市的新产品，其安全性和性能尚未经过医学证实的，临床试验方案设计时应当先进行探索性试验，待初步确认其安全性后，再根据统计学要求确定样本量，开展后续临床试验。
　　针对已有同类产品在国内上市的未注册的医疗器械，根据NMPA的法规和相应的指导原则进行临床试验，针对第三类医疗器械、列入国家大型医用设备配置管理品目的医疗器械开展临床试验严格的管理。
　　（二）医疗器械临床试验监管要求
　　2021年由国务院发布的《医疗器械监督管理条例》指出开展医疗器械临床试验，应当按照医疗器械临床试验质量管理规范的要求，在具备相应条件的临床试验机构进行，并向临床试验申办者所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门备案。接受临床试验备案的药品监督管理部门应当将备案情况通报临床试验机构所在地同级药品监督管理部门和卫生主管部门。2021年由国家市场监督管理总局发布的《医疗器械注册与备案管理办法》规定由省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内包括临床试验监督管理在内的医疗器械注册相关管理工作。
　　（三）医疗器械临床试验申办方要求
　　2022年由国家药品监督管理局会同国家卫生健康委员会联合发布了新版《医疗器械临床试验质量管理规范》（以下简称《规范》），明确和强调了各方职责。申办者通常为医疗器械生产企业，应当对医疗器械临床试验的真实性、合规性负责。申办者为境外机构的，应当按照相关法律法规指定中国境内的企业法人作为代理人，由代理人协助申办者履行职责。新版《规范》突出了申办者主体责任，引入了风险管理理念，明确规定申办者的质量管理体系应当覆盖医疗器械临床试验的全过程，包括医疗器械临床试验机构和主要研究者的选择、临床试验方案的设计、医疗器械临床试验的实施、记录、结果报告和文件归档等。申办者的质量管理措施应当与临床试验的风险相适应。
　　（四）医疗器械临床试验研究者及机构的要求
　　新版《规范》强调了研究者职责，研究者应当按照《规范》和相关法律法规的规定实施医疗器械临床试验，确保医疗器械临床试验遵守伦理委员会同意的最新版本临床试验方案；在约定的时限内，按照本规范和相关法律法规的规定实施医疗器械临床试验。负责医疗器械临床试验的主要研究者应当具备下列条件：①已完成医疗器械临床试验主要研究者备案；②熟悉本规范和相关法律法规；