亨利.H.衡博士，毕业于美国维恩州立大学。主攻专业领域：分子生物学，细胞生物学。

    本书介绍了癌症演变基因组理论这一新概念，以求一统研究领域。许多重要和具有代表性的但又容易产生疑惑的问题和悖论将在本书中进行批判性分析。通过比较基因和基因组理论，许多普遍流行观念中所隐藏的缺陷得以阐释。本书的讨论旨在抛砖引玉以启动对当前癌症研究的批判性重新评估，这是当前研究形式下迫切需要的一场思辨！

                                                                                                         癌症研究应回归临床实践

    人类在过去一百多年与癌症的抗争中，经过长期的理论探索和临床实践，对癌症发生机制的认识可归纳为几个基本的理论假说：基因突变、染色体易位、表观遗传修饰和干细胞起源。其中基因突变假说已得到比较多的实验证据。但是这些研究结论是建立在对一部分癌症分析的基础上，并主要依靠细胞系和动物模型。因此，我们对癌症发生发展机制的认识非常有限，靠现有的知识不能真正揭示机体遗传基因变异与癌症的关系，关于癌症生物学的研究也是长期处于信息收集和知识积累阶段，而且主要的研究结果是基于体外培养细胞系和小鼠模型，尽管获得了不少具有历程碑意义的重要发现，但是这些研究结果对癌症的预防和临床诊疗水平的提升却十分有限，因为癌症的理论研究虽然获得了大量的数据和信息，但能够用于癌症有效治疗的知识和技术是很少的，导致癌症研究类似盲人摸象的历史和现实不断重演。

    亨利·衡博士撰写的“癌症思辨”一书从癌症研究中的悖论提出了癌症研究中存在的问题。针对恶性肿瘤已成为影响人类健康的一个顽疾，不易早期发现，已有的治疗手段难以获得满意的效果，社会的危害性极大。特别是针对癌症临床和基础研究中已形成的固定思维方式及采取的手段提出了新的观察与思考并提供了详实的数据资料插图，以癌症研究驳论的话题展示给读者。

衡博士在“癌症思辨”一书中阐述了人类研究癌症的简史，从癌细胞起源于体细胞染色体核型异常到针对基因突变的序贯性累积和癌症基因变异图谱构建给我们展示了人类在癌症研究中获得的知识并进行了系统的分析，但同时也指出这一盲人摸象式的研究模式的局限性。重点分析了过去40多年人们在癌症分子标志研究中的问题，指出我们通常的做法是先假定关键基因可能是癌基因，如果不是就鉴定抑癌基因，再不是就分析表观遗传；先聚焦编码基因，不行就关注非编码。这一研究策略的核心思想就是把癌症简化到少数可重复的特定分子变化上，不断地积累资料并在这一研究模式强大惯性的推动下导致数量巨大的相似性研究报告的产出。但是这些研究结果对癌症的有效防治的指导作用是极其有限的。

    衡博士在书中用大量的实验证据阐述了癌症是一类遗传变异与环境交互作用的系统性疾病，主要的临床问题是癌症的侵袭转移和对现有治疗手段的抵抗，这一表现是由癌症的异质性和动态演变决定的；强调癌症的演变属于间断性和高度动态化的过程。这与近年来受到本领域关注的新的理论假说：包括癌症可能是一类慢性非可控性炎症或代谢性炎症、是一类局部表现为异常增殖的全身代谢障碍综合症，例如以有氧酵解代谢葡萄糖而获取能量；肿瘤也表现为一种不能愈合的创面，使某一类细胞或组织长期处于死亡与增殖的非平衡状态；可能是一种具有特殊功能的组织或器官及细胞社团群体；更有学者认为也可能是人类生命进化过程中的遗产；也可能是一个新的物种。这些学术观点和科学假说，目前还缺少系统的实验资料和充足的实验研究证据，但是，这些观点也是在长期的研究中，人们针对主流的癌症科学假设驱动的各项研究工作中发现并提出的，随着各项研究工作的深入，特别是基因组学、蛋白质组学、系统生物学和精准医学研究的发展，人类将会对细胞癌变和肿瘤发生发展的规律有更全面的认知，从而推动临床诊疗理念、方案和技术的进步。

    衡博士在综合分析和评价癌症基因组研究工作进展的基础上，提出了癌症基因组异质性的问题并重点阐述了癌症是包括基因组在内的多组学异常导致的复杂性疾病，而不是采用简单的实验体系获得的基因突变的线性分析结果。提出癌症细胞核型的异质性，其中列举了一项研究，在5万例实体肿瘤中获得了4万多个独特的染色体核型。重点对癌症基因组是否能获得均一的高频突变基因提出质疑，实际上依据TCGA和ICGC的数据及我在500例胃癌基因组分析的结果，癌症中的基因突变以低频突变为主，如非常少数的高频突变基因p53与累积的突变多少有关，提示p53基因与基因组的稳定性相关；同时也发现作为抑癌基因的p53是一个基因，具有多种生物学功能，包括细胞中p53基因突变更容易产生胚系水平的基因组异常而增加新物种的形成。衡博士在书中对这一问题进行了详细的描述和理论分析，并指出基因组拷贝数和重排在细胞癌变中具有十分重要的作用

    衡博士在书中以十分有说服力的图表资料和496篇文献展示给我们癌症研究中值得思考的问题，以一位科学工作者的兴趣和担当将我们每天都能面临的问题做了系统的梳理，从癌症研究的理念、技术方法和应采取的对策都做了认真的分析讨论。虽然，有些观点可能仍然存在一定的局限性或片面性，但是科学研究的意义和价值就是提出问题和验证前人的错误。因为人类对癌症的认识是十分初步的，我们虽然已获得了包括基因组的大数据和海量的信息，但是能够用于指导临床有效诊疗的知识是十分有限的。包括依据基因突变与癌症的理论，已有几十个分子靶向药物问世并可对部分患者产生即刻效果，但是其临床的长期疗效是极其微弱的，我们应遵照薛定鄂先生的观点，“我们的任务不是去发现别人没有发现的东西，而是针对所有人都看见的东西做从未有的思考”。

    衡博士提出的观点：通过对癌症研究的思辨，我们可以从已提出的关于癌症是什么的理论假说，包括基因突变；但是并不能真正解释这种疾病的本质；其中癌症的自主性生长(autonomy)生物学和临床病理学特征的高度异质性即个性化(individuality)，对环境和选择压力的适应性(nexibility)，获得不死性即永生化(immortality)和发病过程的隐匿性和较长的潜伏期(long latencies)。另一方面，休眠的肿瘤可在体内伴随整个生命过程，但又具有随时发作的可能性并正如衡，博士提到的癌症细胞的演变具有间断性和随机性。特别是目前临床上对恶性肿瘤的分期、分型、分级、预后判断和治疗主要是根据临床体征、影像和病理学检查的结果。但这些指标尚不能充分反映肿瘤确切的生物学行为，难以准确判断肿瘤患者的病程演变和预后。特别是大量的分期、分型、分级相同的癌症患者，治疗效果和预后有着显著的不同。因此，建立和发展科学合理的个体化诊疗理念、策略、方案和技术是实现肿瘤早期预防、早期诊断和早期治疗的关键问题。实现上述目标的核心是系统全面揭示细胞癌变、肿瘤发生发展的动态演变规律和机体系统的交互作用和调控机理，发展先进有效的诊疗方法。这项艰巨的工作与解码生命的奥秘一样，首先要在包括基因组学在内的多组学水平阐明其规律，实现基因组学与肿瘤生物学的整合与集成，目前简述的理论假说中的任何一个都无法解释肿瘤发生发展的机制，需要我们在长期研究工作积累的基础上认真反思以往的理论假说和结论，以激发成千上万癌症研究者科学探索的激情与勇气，利用包括基因组技术在内的多组学手段和系统生物学研究平台，为解码癌症的奥秘，发展识别癌症异质性、控制癌症的动态演变和治愈患者的新理论与新手段。

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目录

前言i

致谢iv

序言v

第1章引言：为何此时以及为何围绕癌症展开思辨

1.1癌症研究的进展

1.2癌症研究面临的挑战

1.3提出尖锐问题

1.4新的概念规范

1.5主要内容

第2章癌症的基因突变理论

2.1概述

2.2简史：历史性展望

2.2.1第1类：癌症基因的识别与表征以及证明基因突变是致癌作用的基础

2.2.2第2类：基因突变次序的识别进一步验证了基因突变论

2.2.3第3类别：癌症标志为以基因为基础的癌症研究提供了合理依据

2.2.4第4类：基因突变理论的临床验证

2.3对基因突变论的质疑

2.3.1解决癌症研究中的悖论需要有新的概念框架

2.3.2癌症的基因型和表型之间的复杂关系对癌症基因突变论的理论基础提出了质疑

2.3.3聚焦某（些）特定基因突变可以理解为无意识的“摘樱桃”行为

2.3.4许多支持癌症突变论的简明实验是基于精心设计的“无噪音”的线性实验系统

2.3.5研究者们都倾向于将自己的发现推而广之并用推断性结论填补概念上的空白

2.4重新评估癌症研究的基石

2.4.1癌基因或者基因组变异？癌基因转变细胞的故事

2.4.2基因的序贯累积：漂亮的模型被丑陋的事实摧毁

2.4.3癌症标志：运用分子学基础原理对抗癌症的幻想

2.4.4非常有限的临床成功案例对当前癌症研究的基础理论提出质疑

2.5改变势在必行

第3章试图破解癌症的其他理论

3.1概述

3.2为何需要寻找新的理论

3.3异倍体理论：利用异倍化连锁反应解释癌症形成的多步过程

3.4组织结构域理论（TOFT）

3.5基于系统生物学视角的各种理论

3.5.1癌症吸引子概念

3.5.2内源性网络假说

3.5.3诸多假说所面临的共同质疑

3.6一些基于自然演变史的激战性假说

3.6.1癌症代表一种返祖现象

3.6.2反转录转座子介导的基因组演变与癌症之间的关联

3.6.3人类基因组与快速变化的环境（包括生活方式）不匹配

3.6.4癌症是适应与生存之间的一个权衡交替

3.7一些重新出现的流行概念

3.7.1表观遗传变异驱动癌症形成

3.7.2癌症干细胞

3.7.3感染

3.7.4瓦伯格效应和线粒体在癌症中的作用

3.7.5增变基因表型

3.7.6异质性和肿瘤社群

第4章癌症基因组测序计划揭示出意料之外的癌症基因组全貌

4.1概述

4.2十年癌症基因组测序：问题多于答案

4.2.1各CGS工作组的最初计划和目标

4.2.2癌症基因组测序背后的主要依据

4.2.3CGS的初始目标、时间表、策略和预期结果

4.3CGS计划成功与否的衡量

4.3.1CGS的早期挑战

4.3.2最初对CGS的担忧是否得到了解决

4.3.3CGS结果揭示出癌症基因组意外新全貌

4.3.3.1乳腺癌

4.3.3.2结直肠癌

4.3.3.3肺鳞状细胞癌

4.3.3.4前列腺癌

4.3.3.5横纹肌样肿瘤——非突变型癌症

4.4CGS结果总结

4.4.1已知癌症基因的验证

4.4.2驱动型突变和乘客型突变

4.4.3突变全貌的高度动态化

4.4.4癌症突变谱

4.4.5核型变异的重要性

4.4.6分子通路是否可以统一突变多样性

4.4.7癌症的确是一个演变过程

4.5CGS相关四大问题

4.5.1测序数据如何印证基因组水平变异的终极重要性

4.5.2测序数据何以支持间断性癌症演变

4.5.3是否有（固定的）癌症基因组

4.5.4CGS是否已有足够数据验证癌症基因论或者还需要测序更多样本

4.6结论

第5章揭开癌症之谜：理解基因组变异介导的癌症演变

5.1概述

5.2对癌症演变进行重新思考与界定的依据

5.2.1癌症演变研究简要回顾

5.2.2当前癌症演变理论面临的挑战

5.3探寻癌症随机基因组变异的意义

5.3.1“噪音”是系统不稳定性的信号以及适应的前提条件

5.3.2我们应该研究哪一个基因组水平

5.3.3随机基因组变异（例如NCCAs）与基因组不稳定性相关联

5.3.3.1非克隆式染色体变异的界定与分类

5.3.3.2非克隆式染色体变异增加与不稳定基因组相关联

5.4癌症演变两阶段的发现与验证

5.4.1结果摘选背后的原因

5.4.2观察动态演变

5.4.3各种模型演变两阶段验证

5.4.4理解癌症演变两阶段以及NCCAs与CCAs之间关系的重要意义

5.5基因组异质性与致瘤性之间的关联

5.6基因组变异通过改变系统遗传形成新的基因组系统

5.6.1基因界定的“部分遗传”

5.6.2基因组环境界定“系统遗传”

5.6.3系统遗传是如何维护的

5.6.4长久以来系统遗传为何被遗漏

5.7基因组混乱：通过癌症基因组重组创造新系统从而发生快速演变

5.8癌症的演变机制

5.8.1在形形色色的分子机制中寻找普适机制

5.8.2压力、基因组变异和选择之间的简单关系

5.8.3癌症中有限基因突变特异性的理论解释

5.8.4临床预测所面临的挑战

5.8.5多水平全景模型

5.8.6癌症演变基因组理论总结

第6章不重要之中的重要性：为何“噪音”对于癌症演变而言是不可或缺的

6.1概述

6.2生物系统噪音

6.3组学时代癌症研究的新挑战

6.4为何研究者们会对异质性产生分歧

6.4.1简化论还是整体论

6.4.2研究策略也会影响科学家的判断

6.4.3促使异质性被忽略的其他非科学因素

6.5噪音实为生物系统复杂性

6.6有缺陷或者未经检验却被普遍接受的概念

6.7癌症异质性画像

6.7.1演变潜力因“噪音”/基因组异质性而增加

6.7.2多水平异质性使持久性克隆式扩张成为具有不稳定基因组的癌症细胞群体的稀有事件

6.7.3基因组水平异质性对于癌症演变具有终极重要性

6.7.4“噪音”或者离群者界定癌症细胞群体的轨迹

6.7.5异质性使癌症细胞群体具有复杂性和稳固性

6.7.6平均化方法导致靶标和药物选择错误

6.7.7统计学平均不适合于评估不稳定的细胞群体

6.7.8没有真实异质性的模型是不正确的癌症模型

6.7.9重要之中的不重要

6.8短文：癌症异质性的机制和重要意义

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