熊宁宁、刘海涛、李昱、王思成主编的《涉及人 的生物医学研究伦理审查指南》对涉及人的生物医学 研究（包括利用人的健康信息和生物标本 的研究）伦理审查所关注的主要伦理问题（研究的科 学设计与实施，研究 的风险与受益，受试者的招募，知情同意，受试者的 医疗和保护，隐私和 保密，弱势群体的特殊保护等），以及利用人的健康 信息和生物标本的研 究，跟踪审查和复审等审查类别，论述了伦理审查所 应遵循的公认伦理原 则，以及相应的审查要素和审查要点。     本书对研究伦理委员会的审查提供了指导性意见 ，也可供研究人员阅读 参考。       

第一章  研究的科学设计与实施
一、研究依据
1. 伦理原则
人体生物医学研究的伦理合理性在于有望发现有益于人类健康的新方法（CIOMS人体生物医学研究国际伦理指南2002年，第1条）
涉及人类受试者的医学研究必须遵循普遍接受的科学原则，必须建立在对科学文献和其他相关信息的全面了解的基础上，必须以充分的实验室研究和恰当的动物实验为基础（赫尔辛基宣言2013年，第21条）
2. 审查要点
2.1 研究的科学价值和社会价值
医学研究的主要目的是为了获得新的知识，包括对疾病的起因、发展和影响的认识，以及改进现有的预防、诊断和治疗措施。涉及人的医学研究的伦理合理性在于该研究是为了使人类健康获益，并且以人为研究对象是达到研究目的的唯一途径。没有任何科学价值和社会价值的研究，将受试者置于不必要的研究风险之中，这在伦理上是不被接受的。
研究方案需提供相关的研究背景，以说明研究问题的重要性和必要性，以及预期获益，并列出与研究背景相关的文献和数据。伦理委员会基于研究问题的背景信息判断该研究是否具有科学价值和社会价值。

2.2 研究的科学依据
研究方案应说明此项研究相关的前期研究结果，包括实验室研究、动物实验研究，以及科学文献和其他相关信息和数据，以支持研究的合理性。
伦理委员会应审查评估所提供的信息是否充分，证据的来源和可靠性，必要时，可进行相关文献检索，确认信息的真实性；评估研究方法和设计是否具有充分的科学依据，例如新药临床研究中目标病症、效应指标、给药途径、给药剂量和疗程等是否具有相应的依据；评估研究设计的依据是否符合公认的科学原理。

二、研究设计
1. 伦理原则
所用研究方法应合乎研究的目的，并适用于研究的阶段与类型（CIOMS. 人体生物医学研究国际伦理指南，第1条）
2. 审查要点
2.1 研究目的
任何一项研究都必须有明确的研究目的，即这个研究将要回答或解决什么问题。伦理委员会对方案进行科学性审查时，需要确认方案明确阐述了研究目的，包括主要目的和次要目的，进一步考虑该研究目的是否合理与可行。
以药物临床研究为例，研究目的基本围绕药物的安全性和有效性，但在药物研发的不同阶段，研究目的有所不同。早期阶段，侧重于药物的短期安全性与耐受性，获得药效学和药代动力学数据，为剂量探索提供依据。在完成探索性研究的基础上开展以确认疗效和安全性为目的的确证性研究 。因此，可以参考研究所处阶段以及前期研究结果衡量研究目的是否合理。
研究目的的可行性受到客观条件的限制。过多的研究目的增加研究数据采集和结果分析的复杂性，对可行性会有影响。

2.2 研究阶段
临床研究的阶段可分为探索性研究和确证性研究。探索性研究是对新的科学问题进行初步了解，以探索和形成研究假设，发展适用的研究方法，为周密的研究设计提供基础。药物Ⅰ期临床试验和Ⅱ期临床试验的早期，属于探索性研究阶段 。确证性研究是确证探索性临床研究的原始证据，如药物Ⅲ期临床试验是证明药物对预期适应证和受试人群的安全性和有效性 。
伦理审查一般基于前期研究信息，判断该项研究所处的阶段；评估研究方法是否适用于研究的阶段。

2.3 研究类型
根据研究有无设计干预因素，可以将研究分为两大类型，即实验性研究（experimental research）和观察性研究（observational research） 。
实验性研究包括随机对照研究和非随机对照研究。研究者按照研究目的，人为地对受试对象设置干预措施，按重复、对照、随机化原则控制非干预措施的影响，总结干预措施的效果。 
观察性研究以客观、真实的观察为依据，对观察结果进行描述和客观分析。影响被观察者的因素是客观存在的，研究者只能被动地观察和如实地记录。观察性研究包括有对照的分析性研究（队列研究，病例对照研究，横断面调查），以及无对照的描述性研究。
就研究的证据强度而言，实验性研究的论证强度大于观察性研究，随机对照研究的论证强度大于非随机对照试验，描述性研究处于研究证据等级的最末位 。研究方法的选择取决于研究目的。伦理委员会应对每种研究方法的适用范围及优缺点有所了解，在审查时需要评估该研究方法是否能够回答研究问题。
观察性研究中，因为研究过程中不采取其他干预措施，这一特点决定了观察性研究的伦理审查要点及涉及的伦理问题和实验性研究不尽相同。

2.4 随机与盲法
对受试者以随机方式分配治疗方案，可以有效地控制选择和混杂偏倚，并有利于盲法的设置。因此，随机对照方法被公认为实验性研究的最佳标准 。
随机对照的研究，方案中应明确说明产生序列分配的方法，如通过计算机产生随机数字，说明执行分配序列的机制，如通过中央电话，描述如何确保不会在分组前获知序列号 。
伦理审查时应确认存在临床均势性（clinical equipoise），即不同治疗组之间对比治疗效果处于不确定的真实状态，这是在伦理上接受随机分组的前提。
在随机分组的基础上，为了避免测量偏倚，可以采用盲法。方案中说明对谁设盲（如受试者、研究者、结局评估者），单盲抑或双盲，以及如何实施盲法 。伦理委员会需要评估为了对受试者设盲而采用的模拟药物或模拟治疗对受试者带来的不便和风险是否在可接受范围。
对于没有按照随机方法进行分组（如外部对照），或不设盲的研究，方案中应说明理由，并描述如何控制由此产生的偏倚。伦理委员会需要评估设计的理由是否充分，对研究结果的影响，以及是否能达到研究目的。

2.5 对照
对照的选择包括：①安慰剂对照；②不予治疗，即“空白对照”；③阳性对照；④不同剂量组对照；⑤外部对照（包括历史对照） 。
不同剂量组对照研究是为了明确量-效关系，通常会设一个安慰剂组或其他阳性药作为对照。外部对照选择的是该研究以外的患者，包括通过病史回顾选择的既往患者或是同期接受治疗的患者。由于选择外部对照时对基线和影响因素缺乏可控性，研究结果的可靠性常令人质疑。
《赫尔辛基宣言》（2013版）第33条规定：一种新的干预措施的益处、风险、负担和效力，必须与被证明的最佳干预措施进行对照试验，但下述情况除外：
- 在当前不存在被证明有效的干预措施的情况下，使用安慰剂或不予治疗是可以被接受的；或
- 出于令人信服的以及科学合理的方法学上的理由，必须使用一种效力欠佳的干预措施、安慰剂或是不予干预作为对照，以确定一种干预措施的有效性或安全性。而且，患者不会因为没有获得最佳干预措施而遭受任何额外的严重的风险或不可逆的伤害。
根据上述规定，对照首选当前被证明的最佳干预措施。因此，以阳性药物或其他治疗措施作为对照的研究，伦理审查时需要确认该治疗措施是当前被证明的最佳干预措施。对照为阳性药物时，方案中应明确药物的通用名、生产厂家、给药途径和给药剂量。对照为非药物治疗措施时，方案应准确详尽描述。
若当前不存在被证明有效的干预措施的情况下，使用安慰剂或不予治疗是符合伦理原则的。
不予治疗，又称“空白对照”，与安慰剂对照最主要的区别在于研究不设盲。当试验用药，如化疗药物，存在明显的毒副作用，而主要评价指标为客观指标，并非主观感受时，可以采用“空白对照”。
安慰剂或空白对照并不等于对照组不接受任何治疗。如果存在标准基础治疗，尤其是该标准治疗能够降低死亡率或不可逆的发病率时 ，方案应采用“叠加设计”，明确规定所有受试者都接受标准基础治疗。
当目前已存在被证明的最佳干预措施，采用次于最佳的干预措施、安慰剂或是不予干预作为对照，必须符合《赫尔辛基宣言》的要求，具备“令人信服的以及科学合理的方法学上的理由”。
如果最佳干预措施存在很大的毒副作用，或是出于可及性等问题、该最佳干预措施并非是当地首选治疗，则有理由不选择最佳干预措施作为阳性对照。伦理委员会需要确认不提供最佳干预措施不会给受试者带来任何额外的严重风险或不可逆的伤害。
安慰剂对照的优点在于：①可以鉴别发生的不良事件是缘于药物还是疾病本身或其他干扰因素；②使用较小的样本量下即可发现治疗差异；③能够测出药物介导的全部治疗效果 。如果所研究的疾病存在自限性，或者以阳性药物作对照需要很大的样本量，而目前研发仍处于探索阶段，鉴于上述安慰剂对照的优点，使用安慰剂存在科学合理的理由。此时伦理委员会同样必须确认不提供最佳干预措施不会给受试者带来任何额外的严重风险或不可逆的伤害。

2.6 样本量
实验性研究的样本量一般通过统计学方法计算得出，需要考虑的因素包括 ：
? 研究设计类型。
? 主要评价指标的数量及相关统计学检验方法。
? 主要评价指标的变异性。
? 最小疗效差异。
? 统计学检验类型。
? 单侧检验或双侧检验。
? Ⅰ类错误（α，假阳性）。
? Ⅱ类错误（β，假阴性）。

前言
引言
第一章 研究的科学设计与实施
 一、研究依据
 二、研究设计
 三、研究实施
第二章 研究的风险与受益
 一、研究的风险
 二、研究的受益
 三、风险与受益的合理性
第三章 受试者的招募
 一、招募对象的选择
 二、招募方式
 三、报酬与补偿
第四章 知情同意
 一、知情同意书告知的信息
 二、知情同意的过程
 三、知情同意的例外：免除知情同意
 四、知情同意的例外：免除签署知情同意书
 五、紧急情况下无法获得知情同意的研究
第五章 受试者的医疗和保护
 一、医疗保障
 二、研究相关损害的补偿／赔偿和医疗
第六章 隐私和保密
第七章 弱势群体的特殊保护
 一、选择的理由
 二、特殊的保护措施
 三、儿童
 四、精神障碍
第八章 利用人的健康信息和生物标本的研究
 一、知情同意
 二、隐私与保密
 三、其他
第九章 跟踪审查和复审
 一、修正案审查
 二、年度／定期审查
 三、严重不良事件审查
 四、违背方案审查
 五、暂停／终止研究审查
 六、研究完成审查
 七、复审
主要参考文献