孙昌俊，山东大学化学与化工学院，济南圣鲁金药物技术开发有限公司化学部主任，教授，1970年毕业于山东大学化学系，并于同年留校任教。恢复研究生招生制度后于1982年获理学硕士学位。
　　一直从事有机化学的教学与科研工作，积累了大量科技资料，尤其在有机合成、药物设计、药物合成、糖化学、核苷化学、生物有机、杂环化学、药物反应等方面具有丰富的经验。
　　在国内外学术刊物发表各种研究论文近200篇，出版了《生物有机化学专论》(山东科技出版社)、《有机化学》(山东大学出版社)、《精编有机化学教程》(山东大学出版社，国家十一、五规划重点教材)、《药物合成反应---理论与实践》(2007，化学工业出版社)等多部著作。
　　目前在济南圣鲁金药物技术开发有限公司任化学部主任，领导数十人专职从事有机合成工作。

　　本书分为两编，编为碳环化合物，第二编为杂环化合物。对每一种环合反应，从反应机理、影响因素、适用范围、应用实例等方面进行总结。本书正是对环合反应的基本理论和基本规律进行详细介绍，包括反应类型、反应机理、适用范围，具体应用实例等。

　　第二编 杂环化合物的合成
　　杂环化合物是一类非常重要的化合物，在目前已知的2000多万个化合物中，杂环化合物占到一半以上 (也有报道65%以上)。杂环化合物不仅存在于天然产物中，而且在有机合成中也占有十分重要的地位。很多杂环化合物具有重要的生物学活性，受到人们的普遍关注。
　　杂环化合物中的杂原子，原则上讲，在元素周期表中除碳原子之外的元素，都可以被看做是杂原子。实际上，许多金属元素的原子参与构成的环状结构的分子，由于他们的键型结构和物理、化学性质都与一般的化合物不同，通常将他们称为金属有机化合物，而不归属于杂环化合物。
　　杂环化合物中的杂原子，主要有氧、氮、硫、磷等，生成的杂环化合物有饱和的，也有不饱和的。就环的类型而言，有单杂环、稠杂环、螺杂环、桥杂环等，就环的大小而言，有小杂环、中杂环、大杂环等，就杂原子在数目而言，有含单个杂原子的，也有含多个杂原子的。在杂环化合物中，成环原子的排列组合方式和键合类型多种多样，因此杂环化合物的数目非常大，在涉及有机化学的各个领域都占有非常重要的地位。
　　关于杂环化合物的化学合成，大都是通过环合反应合成的。环合有多种分类方式，根据环合反应中失去的简单分子，可分为脱水环合、脱醇环合、脱卤化氢环合、脱氨环合、脱硫化氢环合等。根据参加环合反应的分子数目，可分为单分子环合（分子内环合）、双分子或多分子环合。也可按环的大小来分类或按成环反应时的成键类型来分类的。但在许多情况下各种类型很难截然分开。
　　本编将主要讨论含氧、氮、硫杂原子的常见环状化合物的合成，包括含一个和多个杂原子的五元环、六元单环和稠环化合物的合成。所选用的合成方法也是一些比较经典的反应。
　　第一章 含一个杂原子的环状化合物的合成
　　含一个杂原子的五元环化合物主要有呋喃、噻吩、吡咯以及它们的苯并双环化合物，如苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡咯等。六元环化合物主要有吡啶、香豆素、喹啉等。其合成方法大都是采用碳-杂键或碳-碳键的环合来制备的。
　　第一节 含一个氧原子的五元杂环化合物的合成
　　含一个氧原子的芳香杂环化合物主要有呋喃、苯并呋喃、香豆素类、吡喃酮、黄酮类化合物等。
　　一、呋喃、四氢呋喃及其衍生物
　　呋喃的很多衍生物可以通过糠醛（呋喃甲醛）的结构改造来合成。例如：
　　糠醛来源于富含戊糖的农副产品（玉米芯、棉籽皮、米糠等），这些农副产品用稀酸处理，可以得到糠醛。
　　工业上可由顺丁烯二酸酐合成四氢呋喃(THF)。
　　由1,4-丁二醇合成THF，可用硫酸、磷酸、强酸性阳离子交换树脂等作脱水剂。
　　1,3-丁二烯用空气氧化可生成呋喃，后者加氢生成THF。
　　呋喃具有芳香性，容易发生亲电取代反应。根据试剂和反应条件的不同，呋喃可以发生加成、开环等反应。
　　呋喃类化合物是主要的有机合成中间体，在药物等的合成中具有重要应用价值。
　　1、Paal-Knorr呋喃合成法
　　以1,4-二羰基化合物为原料合成呋喃衍生物，该法称为Paal-Knorr呋喃合成法。该反应首先是由Paal C和Knorr L分别于1884年和1885年报道的。
　　反应机理如下：
　　反应中，一个羰基转化成烯醇式，烯醇的氧原子与另一个羰基发生亲核加成，这是决定反应速度的一步反应，而后脱水生成呋喃衍生物。
　　可用的催化剂有硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸、脱水剂 (如乙酐、五氧化二磷等)。例如：
　　许多1,4-二羰基化合物 (主要是醛、酮) 或它们的类似物都可以发生Paal-Knorr反应。
　　该方法的缺点是1,4-二羰基化合物的制备较困难 (其实很多是研究1,4-二羰基化合物的合成方法)，而且环化反应通常是在酸溶液中回流较长时间。含有对酸敏感基团的反应底物不适合于该方法。目前，很多研究工作是对反应条件的改进，例如使用比较温和的Lewis酸作催化剂，如Sc(OTf)3、Bi(NO3)3等。也有用黏土和蒙脱土进行催化的报道。应用离子液体时不需要酸作催化剂，产物的纯化也较简便。微波条件下的Paal-Knorr呋喃合成反应的报道也很多。
　　具体例子如下(Motensen D S, Rodriguez A L. Carison K E, et al. J Med Chem. 2001，44：3838)：
　　1,4-二羰基化合物的类似物可以是缩醛、缩酮或以环丙烷氧代替其中一个羰基。
　　1,4-二羰基化合物与α-卤代酸酯在碱性条件下反应，则可能是按照Darzens反应进行的。例如：
　　呋喃是很多天然产物和材料大分子的结构单元，采用Paal-Knorr方法是构建这些结构单元的方法之一。
　　【参考文献】
　　Paal C. Ber. Dtsch Chem Ges. 1884，17：2756.
　　Knorr L. Ber. Dtsch Chem Ges. 1885，18：299
　　Katritzky A R. Advances in Heterocyclic Chemistry. Ed. Academic Press，New York, 1982，Vol 30,167 (Review).
　　Katritzky A R, Rees, C. W, Scriven E. F. V. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II. Eds Pergamon. New York, 1996，Vol 2：351(Review).
　　Maas G. Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations. Ed. Georg Thieme Verlag,New York, 2001;Cat 2, Vol 9, 183 (Review).
　　Li J J,Corey E. J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. Eds.Wiley & Sons: Hoboken, NJ, 2005, 168 (Review).
　　……

第一篇碳环化合物的合成
第一章 分子内多官能团化合物的成环反应
第一节酮醇缩合反应2
第二节分子内羟醛缩合反应7
第三节Bergman环化反应16
第四节二元羧酸的热分解18
第五节Bradsher反应21
第六节Demyanov重排反应23
第七节Dieckmann酯缩合反应28
第八节Elbs环化反应37
第九节Favorskii重排反应39
第十节分子内的亲核取代反应48
第十一节分子内的F-C反应51
第十二节Nazarov环化反应54
第十三节Parham环化63
第十四节Robinson环化反应67
第十五节Stetter反应76
第十六节Thorpe-Ziegler缩合反应83
第十七节Wittig反应86
第二章 多分子的分子间成环缩合反应
第一节Danheiser成环反应97
第二节Kulinkovich反应和Kulinkovich-De Meijere反应101
第三节Pauson-Khand反应106
第四节Robinson-Schpf反应113
第五节Simmons-Smith反应116
第六节Weiss环化反应123
第二篇杂环化合物的合成
第三章 含一个杂原子的环状化合物的合成
第一节含一个氧原子的五元杂环化合物的合成129
一、呋喃、四氢呋喃及其衍生物129
1.Paal-Knorr呋喃合成法130
2.Feist-Benary反应132
3.呋喃的其他合成方法135
二、苯并呋喃及其衍生物137
第二节含一个氧原子的六元杂环化合物140
一、2-吡喃酮和香豆素类化合物141
1.Pechmann合成法143
2. Perkin反应合成香豆素类化合物146
3. Knoevenagel反应合成香豆素类化合物148
4. Wittig反应合成香豆素类化合物152
5. Reformatsky反应合成香豆素类化合物153
6.以对甲苯酚和丁烯二酸为原料合成6-甲基香豆素153
7.钯催化下香豆素类化合物的合成153
8.香豆素类衍生物的其他合成方法154
二、4-吡喃酮和色酮类化合物155
第三节含一个氧原子的七元环化合物()159
1.以环己二烯衍生物为起始原料160
2.以呋喃为起始原料160
3.以环丙烷衍生物为起始原料160
第四节含一个氮原子的芳香杂环化合物的合成161
一、吡咯及其衍生物的合成161
1. Paal-Knorr吡咯合成法162
2.Barton-Zard吡咯合成法163
3. Van Leusen吡咯合成法166
4. Knorr吡咯合成法169
5. Hantzsch吡咯合成法171
6.吡咯的其他方法172
二、吲哚及其衍生物的合成174
1. Nenitzescu吲哚合成法174
2. Bartoli吲哚合成法179
3. Bischer-Mhlau吲哚合成反应181
4. Gassman吲哚合成反应183
5. Larock吲哚合成法186
6. Madelung吲哚合成法189
7. Fischer吲哚合成法191
8.吲哚类化合物的其他合成方法195
三、吡啶及其衍生物的合成198
1. 由1,5-二羰基化合物与氨反应合成吡啶衍生物199
2. Chichibabin吡啶合成法201
3.Hantzsch合成法203
4. Guareschi-Thorpe缩合反应(2-吡啶酮合成法)208
5.扩环重排合成法211
6.吡啶的其他合成方法213
四、喹啉及其衍生物的合成214
1. Skraup和Doebner-von Miller喹啉合成法215
2. Doebner喹啉合成法219
3. Friedlˇander喹啉合成法220
4. Combes喹啉合成法227
5. Pfitzinger反应230
6. Conrad-Limpach-Knorr喹啉合成法232
7.喹啉类化合物的其他合成方法237
五、异喹啉及其衍生物的合成237
1.Bischler-Napieralski异喹啉合成反应237
2. Pictet-Spengler合成法242
3. Pomeranz-Fritsch合成法247
第五节含一个硫原子的芳香族化合物的合成250
一、噻吩(thiophene)250
1. Paal-Knorr噻吩合成法250
2. Hinsberg合成法252
3.Fiesselmann噻吩合成反应254
4.以α-巯基羰基化合物为硫源合成噻吩类化合物257
5.Gewald氨基噻吩合成法258
6.噻吩类化合物的其他合成方法260
二、苯并噻吩261
1.以苯衍生物为起始原料建立噻吩环合成苯并噻吩262
2.以噻吩衍生物为起始原料建立苯环合成苯并噻吩衍生物265
3.苯并噻吩环的化学修饰265
三、含一个硫原子的六元杂环、七元杂环化合物267
第四章 含两个杂原子的化合物的合成
第一节含两个杂原子的五元芳香杂环化合物272
一、唑及其衍生物的合成272
1.以酰胺为原料构建嘲恶唑环272
2.以羰基化合物为原料构建嘲恶唑环277
3.以肟为原料构建嘲恶唑环281
4.嘲恶唑的其他合成方法281
二、苯并唑283
三、异唑285
1.以羟胺为原料的合成方法285
2.腈的N-氧化物与炔、烯发生1,3-偶极加成288
3.异嘲恶唑的其他合成方法290
四、噻唑291
1. Hantzsch合成法291
2. Cook-Heilbron合成法294
3.噻唑衍生物的其他合成方法295
五、苯并噻唑296
1.邻氨基硫酚的环合反应296
2.硫代酰芳胺或芳基硫脲的环合反应299
3.邻卤苯胺的环合反应302
4.其他合成方法305
六、咪唑308
1. 1,2-二羰基化合物与氨和醛环合生成咪唑衍生物308
2.α-卤代酮或α-羟基酮与脒反应生成咪唑衍生物310
3.异氰基丙烯酸酯与胺反应生成咪唑衍生物312
4.咪唑的其他合成方法313
七、苯并咪唑314
1.邻苯二胺与羧酸的反应315
2.邻苯二胺与羧酸衍生物的反应317
3.邻苯二胺与醛的反应318
4.以邻苯二胺和异硫氰酸酯为原料的合成322
5.以邻卤代硝基苯和醛为原料的合成322
6.以邻卤苯胺(酰胺)为原料的合成324
7.以芳基脒或芳基胍为中间体325
8.其他方法327
八、吡唑329
1. 1,3-二羰基化合物与肼或取代肼的缩合329
2. α,β-不饱和醛、酮、羧酸及其衍生物与肼反应合成吡唑衍生物331
3.以重氮化合物为氮源合成吡唑类化合物333
4.对甲苯磺酰腙-膦酸酯与醛的Horner-Wadsworth-Emmons缩合反应334
5.吡唑酮的合成336
6.其他合成方法339
九、吲唑340
1.由邻取代苯胺为原料340
2.以肟为原料343
3.以苯肼衍生物为原料344
第二节含两个杂原子的六元环芳香化合物346
一、嘧啶346
1.以1,3-二酯为原料347
2.以1,3-二酮类为原料348
3.以1,3-酮酯为原料349
4.以1,3-醛酯为原料352
5.以1,3-醛腈为原料353
6.以氰基乙酸酯(酸)类为原料353
7.以丙二酸为原料354
8.以1,3-二醛为原料354
9.以丙醛酸为原料355
10.嘧啶类化合物的其他合成方法356
二、吡嗪357
1.α-氨基酮或α-氨基醛的自身缩合358
2.α-氨基酸酯的自身缩合358
3. 1,2-二羰基化合物与1,2-二胺缩合358
三、哒嗪359
第五章 含多个杂原子的环状化合物的合成
第一节噻二唑365
一、1,3,4-噻二唑365
1.以酰肼类化合物为原料合成1,3,4-噻二唑及其衍生物365
2.以氨基硫脲、腙或1-酰基-4-取代氨基硫脲为原料366
3. 1,3,4-噻二唑环上基团的转化367
二、1,2,3-噻二唑367
1.α-重氮硫代羰基化合物的环化(Wolff合成法)367
2.腙类化合物环合法(Hurd-Mori合成法)368
3.重氮烷与CS化合物的环加成(Pechmann反应)369
4.其他含硫杂环化合物的转化370
第二节二唑370
一、1,3,4-二唑370
1.以氨基硫脲衍生物为原料370
2.双酰肼环化法371
3.以氨基脲为原料371
4.以酰腙为原料371
5.以单酰肼为原料372
二、1,2,4-二唑373
1. O-酰基氨肟的环合373
2.羟胺基氯与N,N-二乙基氨基肟环合373
3. 4,5-二氢-1,2,4-嘲恶二唑的氧化374
4.腈氧化物与腈及有关化合物的1,3-偶极加成374
5.其他杂环化合物的转化374
第三节三唑375
一、1,2,3-三唑376
1.以盐酸羟胺、水合肼和2,2-二氯乙醛或乙二醛为原料376
2.以对甲苯磺酰肼、2,2-二氯乙二醛(或乙二醛、2,2-二氯-1,
1-乙二醇)和氨为原料376
3.以叠氮化物与炔或烯为原料376
4. 1,2,3-三唑的其他合成方法379
二、1,2,4-三唑381
1.以肼或肼的取代物为原料381
2.以与腈基亚胺相关的化合物为原料383
3.其他合成方法383
三、苯并三唑384
1.邻苯二胺法384
2.苯并咪唑酮法385
3.邻硝基苯肼法385
4.邻硝基氯苯法385
第四节四唑386
1.酰胺或亚胺氯化物与叠氮试剂作用386
2.腈类化合物与叠氮化合物的［3+2］环加成387
3.叠氮化物与胺类化合物环化389
4.醛、酮类化合物与叠氮酸反应390
5.四唑化合物的其他制备方法390
第五节其他含多个杂原子的环状化合物的合成392
一、1,2,4-三嗪393
1.以1,2-二羰基化合物和酰肼为原料393
2.以酮和肼为原料393
3.以1,2-二羰基化合物和氨基脲等为原料393
4.以α-酰胺基酮和肼为原料394
二、1,3,5-三嗪395